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Quais são os efeitos da medicação antipsicótica no volume cerebral?

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Eu li vários artigos diferentes, cada um deles afirmando que a medicação antipsicótica ajuda a manter o volume do cérebro ou causa redução do volume do cérebro em pacientes com esquizofrenia e outros transtornos psiquiátricos psicóticos. Devo admitir que estou confuso sobre esse assunto. Qual é a posição clinicamente aceita sobre o volume cerebral e a medicação antipsicótica?


Psicologia livre

Antipsicóticos e encolhimento do cérebro:

Joanna Moncrieff 19 de junho de 2013

As evidências de que os antipsicóticos causam encolhimento do cérebro têm se acumulado nos últimos anos, mas o estabelecimento de pesquisas psiquiátricas está encontrando seus próprios resultados difíceis de engolir. Um novo artigo de um grupo de pesquisadores americanos mais uma vez tenta "culpar a doença", uma tática consagrada pelo tempo para desviar a atenção dos efeitos nocivos e perigosos de alguns tratamentos psiquiátricos. Em 2011, esses pesquisadores, liderados pela ex-editora do American Journal of Psychiatry, Nancy Andreasen, relataram dados de acompanhamento para seu estudo de 211 pacientes diagnosticados pela primeira vez com um episódio de ‘esquizofrenia’. Eles descobriram uma forte correlação entre o nível de tratamento antipsicótico que alguém havia feito durante o período de acompanhamento e a quantidade de encolhimento da massa cerebral medida por repetidos exames de ressonância magnética.

O grupo concluiu que “os antipsicóticos têm uma influência sutil, mas mensurável na perda de tecido cerebral” (1). Este estudo confirmou outras evidências de que os antipsicóticos encolhem o cérebro. Quando os exames de ressonância magnética se tornaram disponíveis na década de 1990, eles foram capazes de detectar níveis sutis de redução do volume cerebral em pessoas com diagnóstico de esquizofrenia ou psicose. Isso levou à ideia de que a psicose é um estado cerebral tóxico e foi usada para justificar a alegação de que o tratamento precoce com antipsicóticos era necessário para prevenir danos cerebrais. As pessoas até começaram a se referir a essas drogas como tendo propriedades “neuroprotetoras”, e a esquizofrenia foi cada vez mais descrita em termos neokraeplinianos como uma condição neurodegenerativa (2). O problema com essa interpretação era que todas as pessoas nesses estudos estavam tomando medicamentos antipsicóticos. Peter Breggin sugeriu que os cérebros menores e as cavidades cerebrais maiores observadas em pessoas com diagnóstico de esquizofrenia nesses e em estudos mais antigos usando tomografias menos sensíveis eram uma consequência de drogas antipsicóticas (3), mas ninguém o levou a sério.

Supunha-se que essas descobertas revelavam as anormalidades cerebrais que se pensava constituir esquizofrenia e, por muito tempo, ninguém prestou muita atenção aos efeitos do tratamento. Onde os efeitos dos antipsicóticos foram explorados, entretanto, houve alguns indícios de que os medicamentos podem ter um impacto negativo no volume cerebral (4). Em 2005, outro grupo americano, liderado por Jeffrey Lieberman que chefiou o estudo CATIE, publicou o maior estudo de escaneamento até então sobre pessoas com um primeiro episódio de psicose ou esquizofrenia (5). O estudo foi financiado pela Eli Lilly e consistiu em uma comparação aleatória da droga olanzapina (Zyprexa) da Lilly e a droga mais antiga haloperidol. Os pacientes foram examinados no início do estudo, 12 semanas e um ano depois, e os exames dos pacientes foram comparados com os de um grupo de controle de voluntários "saudáveis". Às 12 semanas, os indivíduos tratados com haloperidol mostraram uma redução estatisticamente significativa da massa cinzenta do cérebro (os corpos das células nervosas) em comparação com os controles e, em um ano, os indivíduos tratados com olanzapina e haloperidol perderam mais massa cinzenta do que os controles. O grau comparativo de encolhimento no grupo da olanzapina foi menor do que no grupo do haloperidol, e os autores declararam que a alteração relacionada à olanzapina não foi estatisticamente significativa porque, embora o resultado tenha atingido o nível convencional de significância estatística (p = 0,03), eles disseram que já haviam feito tantos exames que o resultado poderia ter ocorrido por acaso. Em ambos os pacientes tratados com haloperidol e olanzapina, no entanto, houve um efeito consistente que foi difuso e visível na maioria das partes dos hemisférios cerebrais.

A ideia de que a esquizofrenia ou psicose representam doenças cerebrais degenerativas foi tão influente neste ponto, que a primeira explicação dos autores para esses resultados foi que a olanzapina, mas não o haloperidol, pode interromper o processo subjacente de encolhimento do cérebro causado pela condição mental. Eles admitiram, no entanto, que uma explicação alternativa pode ser que o haloperidol causa o encolhimento do cérebro. Eles nunca admitiram que a olanzapina pudesse fazer isso. Parece que a Eli Lilly e seus colaboradores estavam tão confiantes sobre sua explicação preferida, que montaram um estudo para investigar os efeitos da olanzapina e do haloperidol em macacos macacos. Este estudo provou, além de qualquer dúvida razoável, que ambos os antipsicóticos causam encolhimento do cérebro. Após 18 meses de tratamento, macacos tratados com olanzapina ou haloperidol, em doses equivalentes às usadas em humanos, tinham cérebros aproximadamente 10% mais leves do que aqueles tratados com uma preparação de placebo. (6) Mesmo assim, os psiquiatras continuaram a se comportar como se os antipsicóticos fossem essencialmente benignos e argumentando que eles eram necessários para prevenir uma doença cerebral tóxica subjacente (Jarskoget al 07 Revisão anual).

O artigo de Andreasen de 2011 foi amplamente divulgado, no entanto, e começou a ser cada vez mais reconhecido que os antipsicóticos podem causar encolhimento do cérebro. Quase assim que o gato saiu da bolsa, no entanto, a atenção foi desviada de volta para a ideia de que o verdadeiro problema é a condição mental. Mais tarde, em 2011, o grupo de Andreasen publicou um artigo que reafirmou a ideia de que a esquizofrenia é responsável pelo encolhimento do cérebro, no qual quase não há uma menção aos efeitos dos antipsicóticos que foram revelados no artigo anterior do grupo (7). Neste segundo artigo, o que os autores fizeram foi presumir que qualquer redução do cérebro que não pudesse ser explicada pelo método de análise usado para explorar os efeitos do tratamento antipsicótico deve ser atribuída à doença subjacente. A maneira como eles analisaram o tratamento medicamentoso no primeiro artigo procurou apenas uma associação linear entre a exposição aos antipsicóticos e as mudanças no volume cerebral. Uma análise linear detecta apenas uma associação que é suave e consistente - em outras palavras, uma associação na qual o volume do cérebro encolhe em uma quantidade consistente com cada incremento na exposição ao antipsicótico.

O efeito total do tratamento medicamentoso pode não seguir esse padrão, entretanto. Parece, a partir de outras evidências, que há um efeito de limiar pelo qual estar em qualquer quantidade de um antipsicótico tem o maior efeito relativo, com um nivelamento do impacto conforme a duração da exposição atinge um certo nível. (8) Em qualquer caso, sem um grupo de comparação que não foi medicado, uma impossibilidade virtual nos dias de hoje, simplesmente não é possível concluir que todo o efeito não é induzido por drogas. O último artigo deste grupo de pesquisa replica as descobertas sobre a redução do cérebro induzida por antipsicóticos, mas também afirma que a redução do volume cerebral está relacionada à recaída do transtorno psicótico (9). A recaída foi definida retrospectivamente pela equipe de pesquisa para os fins desta análise específica, no entanto, e não no momento em que os dados do estudo foram coletados. Além disso, a definição usada não se refere a qualquer mudança significativa no funcionamento, mas apenas a uma deterioração na gravidade dos sintomas. Mas a análise anterior do grupo sobre a gravidade dos sintomas, usando dados coletados na época, descobriu que a gravidade tinha apenas uma associação fraca com as alterações do volume cerebral e, além disso, a gravidade dos sintomas estava correlacionada com a exposição aos antipsicóticos. (1)

A análise mais recente ignora a provável associação entre a intensidade do tratamento antipsicótico e a recaída, mas parece provável que as pessoas em períodos de "recaída" ou, mais precisamente, deterioração dos sintomas, seriam tratadas com doses mais altas de antipsicóticos. Se for assim, e as duas variáveis ​​'recaída' e 'intensidade do tratamento' estão correlacionadas entre si, então a análise é questionável, uma vez que os métodos estatísticos usados ​​assumem que as variáveis ​​são independentes uma da outra. Então, o grupo de Andreasen encontrou fortes evidências de um efeito induzido por antipsicóticos, que eles replicaram em duas análises agora. O valor preditivo da gravidade dos sintomas, por outro lado (que é essencialmente o que a recidiva parece definir) é fraco na análise inicial, e em nenhuma das análises foi claramente diferenciado dos efeitos induzidos por drogas. Esses pesquisadores parecem determinados a provar que a "esquizofrenia" causa o encolhimento do cérebro, embora seus dados simplesmente não possam estabelecer isso, já que nenhum de seus sujeitos parece ter ficado sem tratamento medicamentoso por um período de tempo significativo. Portanto, embora sua análise recente confirme mais uma vez os efeitos prejudiciais dos antipsicóticos, eles concluem que os resultados demonstram a necessidade de garantir que os pacientes tomem, e não parem, de seus medicamentos antipsicóticos.

A única concessão feita às mudanças induzidas por antipsicóticos reveladas é a sugestão de que baixas doses de antipsicóticos devem ser usadas sempre que possível. No entanto, outros pesquisadores psiquiátricos proeminentes agora abandonaram a ideia de que a esquizofrenia é uma condição neurodegenerativa progressiva e não consideram que o estudo de Andreasen forneça evidências disso. (10) Estranhamente, Nancy Andreasen é coautor de uma meta-análise publicada recentemente que combina resultados de 30 estudos de volume cerebral ao longo do tempo, o que confirma claramente a associação entre o tratamento antipsicótico e a redução do cérebro (especificamente a massa cinzenta) e não encontra relação com a gravidade dos sintomas ou duração da condição subjacente. (11) O que deve ser antipsicótico usuários e suas famílias e cuidadores fazem desta pesquisa?

Obviamente, parece assustador e preocupante, mas a primeira coisa a enfatizar é que as reduções no volume do cérebro detectadas nesses estudos de ressonância magnética são pequenas, e não é certo que mudanças desse tipo tenham implicações funcionais. Ainda não sabemos se essas alterações são reversíveis ou não. É claro que o valor dos antipsicóticos tem sido muito debatido neste site e em outros lugares, e sua utilidade quase certamente depende das circunstâncias particulares de cada usuário individual, portanto, é impossível emitir qualquer conselho geral. Se as pessoas estão preocupadas, elas precisam discutir os prós e os contras de continuar a fazer o tratamento antipsicótico com seu prescritor, tendo em vista as dificuldades associadas ao abandono desses medicamentos. (12)

As pessoas não devem interromper o tratamento com medicamentos repentinamente, especialmente se o estiverem usando por um longo tempo. As pessoas precisam saber sobre essa pesquisa porque ela indica que os antipsicóticos não são as substâncias inócuas como frequentemente retratados. Ainda não temos evidências conclusivas de que os distúrbios rotulados como esquizofrenia ou psicose estão associados a quaisquer anormalidades cerebrais subjacentes, mas temos fortes evidências de que os medicamentos que usamos para tratar essas doenças causam alterações cerebrais. Isso não significa que tomar antipsicóticos às vezes não seja útil e valha a pena, apesar desses efeitos, mas significa que devemos ser muito cautelosos ao usá-los.

Lista de referência (1) Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V. Tratamento Antipsicótico de Longo Prazo e Volumes Cerebral: Um Estudo Longitudinal de Esquizofrenia no Primeiro Episódio. Arch Gen Psychiatry 2011 Fev68

(2): 128-37. (2) Lieberman JA. A esquizofrenia é uma doença neurodegenerativa? Uma perspectiva clínica e neurobiológica. Biol Psychiatry, setembro de 1999, 1546 (6): 729-39. (3) Breggin PR. Toxic Psychiatry. London: Fontana 1993 (4) Moncrieff J, Leo J. Uma revisão sistemática dos efeitos das drogas antipsicóticas no volume cerebral. Psychol Med 2010, janeiro de 201-14. (5) Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C, Zipursky R, Sharma T, Kahn RS, et al. Efeitos de drogas antipsicóticas na morfologia do cérebro no primeiro episódio psicótico. Arch Gen Psychiatry, abril de 2005 (4): 361-70. (6) Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA. A influência da exposição crônica a medicamentos antipsicóticos no tamanho do cérebro antes e depois da fixação do tecido: uma comparação de haloperidol e olanzapina em macacos macacos. Neuropsychopharmacology 2005 Set30 (9): 1649-61. (7) Andreasen NC, Nopoulos P, Magnotta V, Pierson R, Ziebell S, Ho BC. Mudança cerebral progressiva na esquizofrenia: um estudo longitudinal prospectivo do primeiro episódio de esquizofrenia. Biol Psychiatry, 170 de outubro de 2011 (7): 672-9. (8) Molina V, Sanz J, Benito C, Palomo T. Associação direta entre atrofia orbitofrontal e a resposta de sintomas psicóticos à olanzapina na esquizofrenia. Int Clin Psychopharmacol 2004 Jul19 (4): 221-8. (9) Andreasen NC, Liu D, Ziebell S, Vora A, Ho BC. Duração da recaída, intensidade do tratamento e perda de tecido cerebral na esquizofrenia: um estudo prospectivo de ressonância magnética longitudinal. Am J Psychiatry 2013 junho 1170 (6): 609-15. (10) Zipursky RB, Reilly TJ, Murray RM. O mito da esquizofrenia como doença cerebral progressiva. Schizophr Bull 2012 7 de dezembro. (11) Fusar-Poli P, Smieskova R, Kempton MJ, Ho BC, Andreasen NC, Borgwardt S. Alterações cerebrais progressivas na esquizofrenia relacionadas ao tratamento antipsicótico? Uma meta-análise de estudos longitudinais de ressonância magnética. Neurosci Biobehav Rev 2013 Jun 13. (12) Moncrieff J. Por que é tão difícil interromper o tratamento psiquiátrico? Pode não ter nada a ver com o problema original. Med Hypotheses 200667 (3): 517-23. Esta entrada foi publicada em Antipsicóticos, Blogs, Blogs em destaque, Correspondentes estrangeiros, Drogas psiquiátricas, por Joanna Moncrieff. Marcar como favorito o link permanente.


Diferenciando o efeito da medicação e da doença na redução do volume cerebral na psicose do primeiro episódio: um estudo de ressonância magnética longitudinal, randomizado, triplo-cego e controlado por placebo

Mudanças no volume cerebral são um achado comum em estudos de imagens de ressonância magnética (MRI) de pessoas com psicose e vários estudos longitudinais sugerem que os déficits de volume progridem com a duração da doença. No entanto, uma questão importante não resolvida é se essas mudanças são causadas pela doença subjacente ou se representam efeitos iatrogênicos da medicação antipsicótica. Aqui, relatamos os achados de ressonância magnética de um estudo triplo-cego randomizado controlado por placebo, onde 62 pacientes virgens de antipsicóticos com primeiro episódio psicótico (FEP) receberam um antipsicótico atípico ou uma pílula de placebo durante um período de tratamento de 6 meses. Ambos os grupos FEP receberam terapia psicossocial intensiva. Um grupo de controle saudável (n = 27) também foi recrutado. Varreduras estruturais de ressonância magnética foram obtidas no início do estudo, 3 meses e 12 meses. Nosso objetivo principal era diferenciar as alterações do volume cerebral relacionadas à doença das alterações relacionadas à medicação nos primeiros 3 meses de tratamento. Investigamos secundariamente os efeitos de longo prazo no ponto de tempo de 12 meses. Desde o início até 3 meses, observamos uma interação significativa grupo x tempo no pallidum (p & lt 0,05 corrigido com FWE), de modo que os pacientes que receberam medicação antipsicótica apresentaram aumento de volume, os pacientes com placebo apresentaram diminuição do volume e os controles saudáveis ​​não apresentaram alteração. Em pacientes, um maior aumento no volume de substância cinzenta palidal ao longo de 3 meses foi associado a uma maior redução na gravidade dos sintomas. Além disso, encontramos evidências preliminares de reduções de volume relacionadas à doença nos córtices pré-frontais aos 12 meses e reduções de volume relacionadas à medicação no cerebelo aos 3 e 12 meses. Nossos resultados indicam que a doença psicótica e a exposição a antipsicóticos exercem efeitos distintos e espacialmente distribuídos no volume cerebral. Nossos resultados estão de acordo com trabalhos anteriores, sugerindo que a eficácia terapêutica dos medicamentos antipsicóticos pode ser mediada principalmente por meio de seus efeitos nos gânglios da base.

Declaração de interesses concorrentes

Divulgações de conflito de interesses Nenhum relatado, a ser finalizado

Ensaio Clínico

Declaração de Financiamento

Financiamento e suporte de medicação que foi fornecido para este estudo por Janssen-Cilag, Austrália (2007-2012) como uma concessão irrestrita iniciada pelo investigador. O estudo foi financiado pela concessão 1064704 do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália. Papel do Financiador / Patrocinador A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho ou condução do estudo: coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados, preparação, revisão ou aprovação do manuscrito e decisão de submeter o manuscrito para publicação.

Declarações do Autor

Todas as diretrizes éticas relevantes foram seguidas, quaisquer aprovações necessárias do IRB e / ou do comitê de ética foram obtidas e os detalhes do IRB / órgão de supervisão estão incluídos no manuscrito.

Todo o consentimento necessário do paciente / participante foi obtido e os formulários institucionais apropriados foram arquivados.

Eu entendo que todos os ensaios clínicos e quaisquer outros estudos prospectivos de intervenção devem ser registrados com um registro aprovado pelo ICMJE, como ClinicalTrials.gov. Confirmo que qualquer estudo relatado no manuscrito foi registrado e a ID de registro do ensaio foi fornecida (observação: se postar um estudo prospectivo registrado retrospectivamente, forneça uma declaração no campo ID do ensaio explicando por que o estudo não foi registrado com antecedência) .

Eu segui todas as diretrizes de relatório de pesquisa apropriadas e carreguei a (s) lista (s) de verificação de relatório de pesquisa da Rede EQUATOR e outros materiais pertinentes como arquivos suplementares, se aplicável.


Antipsicóticos e encolhimento do cérebro

Na edição de fevereiro de 2011 da Arquivos de Psiquiatria Geral, Ho e colegas 1 publicaram um artigo que examinou a relação entre o tratamento antipsicótico de longo prazo e o volume cerebral em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia. Esse artigo atraiu considerável atenção da mídia. Por ter sido amplamente interpretado como uma demonstração de que os antipsicóticos danificam o cérebro, pode ter feito muitas pessoas - tanto pacientes quanto familiares - reconsiderar se deviam tomar a medicação prescrita.

Como costuma acontecer, a imagem está longe de ser clara.

Ho e colegas realizaram imagens estruturais do cérebro a cada 3 anos por até 14 anos em 211 pacientes com primeiro episódio que foram tratados de forma natural. No início, 15% eram virgens de medicação e a maioria foi tratada com antipsicóticos de primeira geração na terceira varredura, isso mudou para a maioria recebendo antipsicóticos de segunda geração e 23% recebendo clozapina. Em média, cada sujeito foi examinado 3 vezes e já havia sido tratado por 5 meses antes do primeiro exame.

Os pesquisadores descobriram que os volumes de substância cinzenta de todas as regiões do cérebro, exceto o cerebelo, diminuíram com o tempo, o volume de substância branca em média permaneceu inalterado.Os indivíduos que receberam doses médias de um antipsicótico mais altas, tiveram menos massa cinzenta no início do estudo e em todos os momentos futuros. Nem a dose do antipsicótico nem o tipo de antipsicótico (primeira geração, segunda geração ou clozapina) pareceram influenciar a taxa de progressão da perda de massa cinzenta ao longo do tempo. Em contraste, os pacientes que receberam um antipsicótico de baixa dosagem tenderam a ter aumentos modestos no volume da substância branca ao longo do tempo, em comparação com a perda modesta de substância branca em pacientes cuja dose média ao longo da vida foi mais elevada. A única vantagem dos antipsicóticos de segunda geração sobre os antipsicóticos típicos foi a redução da perda de substância branca parietal ao longo do tempo.

Se tivéssemos que tirar conclusões apenas deste estudo, pareceria que a perda de massa cinzenta não pode ser alterada reduzindo a exposição aos antipsicóticos ou mudando a classe dos antipsicóticos - isso simplesmente acontece. O único benefício possível de um antipsicótico de baixa dosagem, a preservação da substância branca, não tem significado clínico claro, assim como o possível aumento da substância branca parietal com agentes de segunda geração. No entanto, a história fica mais complicada à medida que olhamos no início do tratamento.

Em 2007, Ho e colegas 2 publicaram um relatório com base em cerca de metade de sua amostra atual. Nessa análise, eles descobriram que a dose do antipsicótico estava relacionada à taxa de perda de massa cinzenta frontal, mas apenas em pacientes que não receberam medicação. A perda de massa cinzenta frontal, por sua vez, correspondeu ao declínio cognitivo. Essas relações desapareciam se os indivíduos tivessem sido tratados com medicação antes da varredura basal - nesses indivíduos, o genótipo do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) previu a taxa de perda de massa cinzenta e o padrão de déficits cognitivos. Isso sugere que a perda de massa cinzenta associada à dose de antipsicótico pode ter sido completamente perdida na publicação recente de Ho e colegas, porque pode ocorrer muito no início do tratamento - antes da varredura de linha de base na grande maioria dos indivíduos.

Muitos fatores de confusão potenciais adicionais complicam esses achados. Em primeiro lugar, não é possível determinar se doses mais altas de antipsicóticos estão contribuindo para a progressão da perda cerebral ou são apenas uma resposta a ela. Na ausência de um grupo de controle não tratado, também não é possível detectar efeitos neurotóxicos de drogas não relacionadas à dose e, sem um grupo de controle saudável, não está claro quais alterações no volume cerebral são patológicas.

Os estudos em animais podem começar a abordar essas questões. Um estudo em macacos conduzido pelo grupo de David Lewis suscitou preocupação sobre a neurotoxicidade antipsicótica vários anos atrás. Macacos tratados com haloperidol e olanzapina por 17 a 27 meses perderam cerca de 10% de seu volume cerebral total, tanto a substância cinzenta quanto a branca, em comparação com controles tratados com simulação, com maior perda de volume no córtex frontal e parietal. 3 Um exame posterior revelou uma redução no número de células gliais 4 um achado post-mortem semelhante em cérebros com esquizofrenia havia sido atribuído anteriormente à doença. No entanto, este estudo incluiu apenas 6 macacos por grupo de tratamento e não forneceu informações sobre o curso de tempo das alterações neurotóxicas.

Outros estudos sugerem que os efeitos antipsicóticos no volume cerebral podem ocorrer rapidamente. Por exemplo, Vernon e colegas 5 encontraram uma perda significativa de volume cortical frontal após apenas 8 semanas em ratos que receberam haloperidol ou olanzapina.

A evidência da rapidez com que os antipsicóticos podem afetar o volume cerebral em humanos foi recentemente fornecida por Tost e associados. 6 Esses pesquisadores encontraram uma redução significativa e reversível no volume estriado em indivíduos saudáveis ​​dentro de 2 horas após terem sido tratados por via intravenosa com haloperidol. A perda de volume estriatal previu efeitos adversos neurológicos de maneira poderosa.

Tomados em conjunto, esses estudos sugerem que os antipsicóticos podem contribuir para a perda precoce de substância cinzenta e, mais tarde no curso do tratamento, para a perda de substância branca. Esses efeitos podem estar relacionados à dose e provavelmente não são evitados pelo uso de agentes de segunda geração. Isso defende a minimização da exposição aos antipsicóticos de forma aguda e de longo prazo. No entanto, ficamos com o dilema adicional de que uma maior duração da psicose não tratada (DUP) também pode ser neurotóxica. DUP mais longo tem sido associado a resultados sintomáticos e funcionais mais pobres 7, bem como perda de volume cerebral. 8 Os estudos sobre DUP apresentam suas próprias limitações metodológicas e controvérsias, mas devem servir para nos alertar que o controle rápido da psicose também pode ser importante.

A psicose em qualquer fase da doença pode ser extremamente angustiante, perturbadora e potencialmente perigosa para o paciente e sua família. Novas abordagens para intervenção precoce são necessárias e, com os medicamentos existentes, o potencial de neurotoxicidade deve ser pesado em relação aos ganhos clínicos de curto e longo prazo. Nesse ínterim, os médicos devem evitar o uso de antipsicóticos desnecessariamente e, quando necessário, usar a dose eficaz mais baixa.

Referências:

Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S, et al. Tratamento antipsicótico de longo prazo e volumes cerebrais: um estudo longitudinal do primeiro episódio de esquizofrenia.

Ho BC, Andreasen NC, Dawson JD, Wassink TH. Associação entre o polimorfismo do gene Val66Met do fator neurotrófico derivado do cérebro e alterações progressivas do volume cerebral na esquizofrenia.

Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, et al. A influência da exposição crônica a medicamentos antipsicóticos no tamanho do cérebro antes e depois da fixação do tecido: uma comparação de haloperidol e olanzapina em macacos macacos.

Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Pierri JN, et al. Efeito da exposição crônica a medicamentos antipsicóticos sobre o número de células no córtex parietal de macacos macacos.

Vernon AC, Natesan S, Modo M, Kapur S. Efeito do tratamento antipsicótico crônico na estrutura do cérebro: um estudo de imagem por ressonância magnética serial com confirmação ex vivo e post mortem.

30 de dezembro de 2010 [Epub ahead of print].

Tost H, Braus DF, Hakimi S, et al. O bloqueio agudo do receptor D2 induz uma remodelação rápida e reversível nos circuitos cortical-estriatal humanos.

Marshall M, Lewis S, Lockwood A, et al. Associação entre a duração da psicose não tratada e o desfecho em coortes de pacientes no primeiro episódio: uma revisão sistemática.

Malla AK, Bodnar M, Joober R, Lepage M. A duração da psicose não tratada está associada a reduções do volume da substância cinzenta orbital-frontal no primeiro episódio de psicose.


Referências

Ho, B.-C., Andreasen, N. C., Ziebell, S., Pierson, R. & amp Magnotta, V. Arco. Gen. Psychiatry 68, 128-137 (2011).

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Ho, B.-C., Andreasen, N. C., Dawson, J. D. & amp Wassink T. H. Sou. J. Psiquiatria 164, 1890-1899 (2007).

Dorph-Peterson, K.-A. et al. Neuropsicofarmacologia 30, 1649-1661 (2005).

Konopaske, G. T., et al. Biol. Psiquiatria 63, 759-765 (2008).

Lewis, D. A. Arco. Gen. Psychiatry 68, 126-127 (2011).

Tost, H. et al. Nature Neurosci. 13, 920-922 (2010).

Borgwardt, S. J. et al. Biol. Psiquiatria 61, 1148-1156 (2007).


RESULTADOS

No momento do exame, 32 pacientes estavam em tratamento com antipsicóticos típicos, 30 com antipsicóticos atípicos, seis estavam recebendo tanto típicos quanto atípicos e 22 pacientes estavam sem medicamentos (13 virgens de neurolépticos) (Tabela 1). Excluímos os seis pacientes em tratamento com antipsicóticos típicos e atípicos de análises posteriores. As características sociodemográficas e clínicas dos três grupos são mostradas na Tabela 1. Os pacientes em pacientes típicos estavam recebendo: clorpromazina, sulpirida, haloperidol, tioridazina, droperidol, trifluoperazina, zuclopentixol (média de equivalentes de clorpromazina: 269,5 ± 245 mg). Os pacientes em tratamento atípico estavam recebendo: olanzapina, risperidona, quetiapina, sertindol, amisulpirida. O número de indivíduos tomando cada um desses antipsicóticos atípicos e a dose média são mostrados na Tabela 1. Alguns pacientes também estavam recebendo tratamento anticolinérgico adjuvante: 28% daqueles com típicos e 18% daqueles com atípicos. Alguns pacientes também estavam recebendo antidepressivos e uma pequena minoria estava recebendo estabilizadores de humor (Tabela 1).

Não houve diferenças entre os grupos em idade, gênero, emprego e envolvimento em um relacionamento. Sujeitos em indivíduos típicos e atípicos tinham menos anos de educação do que o grupo livre de drogas (F 6.8, P= 0,002), e os indivíduos em atípicos tinham um QI pré-mórbido significativamente menor do que os indivíduos típicos e sem drogas (F 7.4, P= 0,001). O grupo de atípicos teve mais sujeitos com diagnóstico de esquizofrenia e menos sujeitos com diagnóstico de psicose afetiva do que os outros dois grupos (χ 2 13.2, P= 0,001). Não houve diferenças significativas no DOI, sintomas totais e domínios de sintomas individuais entre os três grupos. Além disso, não houve diferenças significativas na duração do tratamento entre os grupos.

Volumes totais de tecido

Não houve diferenças significativas entre os grupos para o volume total de substância cinzenta (Tabela 1).

Diferenças Regionais

Indivíduos que tomam antipsicóticos típicos em comparação com indivíduos sem drogas

Em comparação com indivíduos livres de drogas, os indivíduos que tomaram antipsicóticos típicos tiveram um grupo de excesso de massa cinzenta e três grupos de reduções de volume de massa cinzenta (P ⩽ 0,002). O excesso de aglomerado foi localizado no núcleo lenticular direito (Tabela 2, Figura 1a). Dos três agrupamentos de reduções de volume de substância cinzenta (Tabela 2, Figura 1a), um agrupamento estava na ínsula direita, estendendo-se em giros frontais inferiores (Área de Brodmann (BA) 47) e temporais superiores (BA 22) um segundo agrupamento de substância cinzenta a redução centrou-se no lóbulo paracentral esquerdo (BAs 4, 5) e estendeu-se bilateralmente e para os giros frontais superior e medial (BAs 6, 31) e giro cingulado (BA 24), finalmente, um terceiro grupo de redução da substância cinzenta foi centrado no precuneus esquerdo (BA 7). Os três grupos de déficit foram negativamente correlacionados com a dose atual de antipsicótico (Pearson r variando de -0,45 a 0,50 P ⩽ 0,001), enquanto o excesso do núcleo lenticular foi positivamente correlacionado com esta dose (Pearson r=0.29 P=0.01).

(a) Sujeitos com antipsicóticos típicos vs sujeitos livres de drogas. Regiões de déficits (azul) e excessos (vermelho) para a massa cinzenta em sujeitos tomando típicos. O lado esquerdo da imagem corresponde ao lado direito do cérebro. Os números referem-se às coordenadas y aproximadas no espaço padrão de Talairach e Tournoux. (b) Sujeitos em antipsicóticos atípicos vs sujeitos livres de drogas. Regiões de excessos (vermelho) para matéria cinzenta em sujeitos tomando atípicos. O lado esquerdo da imagem corresponde ao lado direito do cérebro. Os números referem-se às coordenadas y aproximadas no espaço padrão de Talairach e Tournoux. (c) Sujeitos com antipsicóticos típicos vs sujeitos em antipsicóticos atípicos. Regiões de déficits (azul) para a substância cinzenta em indivíduos tomando típicos. O lado esquerdo da imagem corresponde ao lado direito do cérebro. Os números referem-se ao aproximado y coordenadas no espaço padrão de Talairach e Tournoux.

Sujeitos em antipsicóticos atípicos em comparação com sujeitos sem drogas

Em comparação com indivíduos livres de drogas, indivíduos em uso de antipsicóticos atípicos mostraram um aglomerado de excesso de massa cinzenta localizado nos tálamos esquerdo e direito (P= 0,002) (Tabela 2, Figura 1b). O excesso de tálamo foi positivamente correlacionado com a dose atual de olanzapina (Pearson r=0.31 P= 0,04) (devido à falta de acordo sobre doses equivalentes para antipsicóticos atípicos, os nove indivíduos que tomam outros antipsicóticos atípicos foram removidos desta análise correlacional).

Sujeitos que tomam antipsicóticos típicos em comparação com sujeitos que tomam antipsicóticos atípicos

Em comparação com os indivíduos em antipsicóticos atípicos, os indivíduos que tomam antipsicóticos típicos tinham um agrupamento de déficit de substância cinzenta localizado no giro temporal médio esquerdo (P= 0,002) (Tabela 2, Figura 1c).


Diferenciando o efeito da medicação antipsicótica e da doença nas reduções do volume cerebral no primeiro episódio de psicose: um estudo de ressonância magnética longitudinal, randomizado, triplo-cego, controlado por placebo

Sidhant Chopra, Alex Fornito, Shona M Francey, Brian O'Donoghue, Vanessa Cropley, Barnaby Nelson, Jessica Graham, Lara Baldwin, Steven Tahtalian, Hok Pan Yuen, Kelly Allott, Mario Alvarez-Jimenez, Susy Harrigan, Kristina Sabaroedin, Christos Pantelis , Stephen J Wood, Patrick McGorry

Neuropsicofarmacologia | SPRINGERNATURE | Publicado: 2021

Resumo

Mudanças no volume cerebral são um achado comum em estudos de imagens de ressonância magnética (MRI) de pessoas com psicose e vários estudos longitudinais sugerem que os déficits de volume progridem com a duração da doença. No entanto, uma questão importante não resolvida é se essas mudanças são causadas pela doença subjacente ou se representam efeitos iatrogênicos da medicação antipsicótica. Neste estudo, 62 pacientes virgens de antipsicótico com primeiro episódio de psicose (FEP) receberam um antipsicótico de segunda geração (risperidona ou paliperidona) ou um comprimido de placebo durante um período de tratamento de 6 meses. Ambos os grupos FEP receberam terapia psicossocial intensiva. Um grupo de controle saudável (n = 27) também foi recrutado.

Pesquisadores da Universidade de Melbourne

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MEDICAMENTO ANTIPSICÓTICO NA PSICOSE DE PRIMEIRO EPISÓDIO: UM RCT PARA AVALIAR A RELAÇÃO RISCO-BENEFÍCIO

Tem havido uma ênfase crescente na intervenção precoce nos transtornos psicóticos. Um princípio fundamental na intervenção precoce é "fazer n ..

Grants

Concedido pelo Australian National Health and Medical Research Project

Agradecimentos de financiamento

A Janssen-Cilag apoiou parcialmente os primeiros anos deste estudo com uma bolsa irrestrita iniciada pelo investigador e forneceu risperidona, paliperidona e placebo correspondente para os primeiros 30 participantes. O estudo foi então financiado por uma bolsa do Australian National Health and Medical Research Project (1064704). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de dados ou redação deste relatório. O autor para correspondência teve acesso total a todos os dados do estudo e foi o responsável final pela decisão de envio para publicação. Nos últimos 5 anos, CP atuou em um conselho consultivo da Lundbeck, Australia Pty Ltd. Ele recebeu honorários por palestras apresentadas em reuniões educacionais organizadas pela Lundbeck. Os autores declaram não haver outros conflitos de interesses em relação ao tema deste estudo.


Diferenciando o efeito da medicação e da doença na redução do volume cerebral na psicose do primeiro episódio: um estudo de ressonância magnética longitudinal, randomizado, triplo-cego e controlado por placebo

Fundo Os transtornos psicóticos estão associados a reduções no volume cerebral, mas o momento e as causas dessas reduções permanecem obscuros. Em particular, os efeitos da medicação antipsicótica e da doença têm sido difíceis de separar devido à falta de projetos prospectivos, longitudinais e randomizados controlados por placebo.

Métodos Conduzimos um ensaio clínico randomizado e triplo-cego controlado por placebo, onde 62 pacientes virgens de antipsicóticos com primeiro episódio psicótico (FEP) receberam um antipsicótico atípico ou uma pílula de placebo durante um período de tratamento de 6 meses. Ambos os grupos FEP receberam terapia psicossocial intensiva. Um grupo de controle saudável (n = 27) também foi recrutado. Varreduras estruturais de ressonância magnética foram obtidas no início do estudo, 3 meses e 12 meses. Nosso objetivo principal era diferenciar as alterações do volume cerebral relacionadas à doença das alterações relacionadas à medicação nos primeiros 3 meses de tratamento. Investigamos secundariamente os efeitos de longo prazo no ponto de tempo de 12 meses.

Resultado Desde o início até 3 meses, observamos uma interação grupo x tempo significativa no pálido, de modo que os pacientes que receberam antipsicóticos atípicos apresentaram aumento do volume, os pacientes que receberam placebo apresentaram diminuição do volume e os controles saudáveis ​​não apresentaram alteração. Em pacientes, um maior aumento no volume de substância cinzenta palidal ao longo de 3 meses foi associado a uma maior redução na gravidade dos sintomas, consistente com um efeito neuroprotetor dos antipsicóticos atípicos. Além disso, encontramos evidências preliminares de reduções de volume relacionadas à doença nos córtices pré-frontais aos 12 meses e à neurotoxicidade putativa relacionada aos antipsicóticos no cerebelo aos 3 e 12 meses.

Interpretação Nossos resultados indicam que a doença psicótica e a exposição a antipsicóticos exercem efeitos distintos e espacialmente distribuídos no volume cerebral. Nossos resultados estão de acordo com trabalhos anteriores, sugerindo que a eficácia terapêutica dos antipsicóticos pode ser mediada principalmente por meio de seus efeitos nos gânglios da base.

Registro de teste ACTRN12607000608460.

Declaração de interesses concorrentes

Divulgações de conflito de interesses Nenhum relatado - a ser finalizado

Ensaio Clínico

Declaração de Financiamento

Financiamento e suporte de medicação que foi fornecido para este estudo por Janssen-Cilag, Austrália (2007-2012) como uma concessão irrestrita iniciada pelo investigador. O estudo foi financiado pela concessão 1064704 do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália. Papel do Financiador / Patrocinador A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho ou condução do estudo: coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados, preparação, revisão ou aprovação do manuscrito e decisão de submeter o manuscrito para publicação.

Declarações do Autor

Todas as diretrizes éticas relevantes foram seguidas, quaisquer aprovações necessárias do IRB e / ou do comitê de ética foram obtidas e os detalhes do IRB / órgão de supervisão estão incluídos no manuscrito.

Todo o consentimento necessário do paciente / participante foi obtido e os formulários institucionais apropriados foram arquivados.

Eu entendo que todos os ensaios clínicos e quaisquer outros estudos prospectivos de intervenção devem ser registrados com um registro aprovado pelo ICMJE, como ClinicalTrials.gov. Confirmo que qualquer estudo relatado no manuscrito foi registrado e a ID de registro do ensaio foi fornecida (observação: se postar um estudo prospectivo registrado retrospectivamente, forneça uma declaração no campo ID do ensaio explicando por que o estudo não foi registrado com antecedência) .

Eu segui todas as diretrizes de relatório de pesquisa apropriadas e carreguei a (s) lista (s) de verificação de relatório de pesquisa da Rede EQUATOR e outros materiais pertinentes como arquivos suplementares, se aplicável.


Estudo dos efeitos das drogas psicotrópicas no cérebro em desenvolvimento (ePOD): métodos e design

Estudos em animais demonstraram que o metilfenidato (MPH) e a fluoxetina (FLX) têm efeitos diferentes no sistema dopaminérgico e serotonérgico no cérebro em desenvolvimento em comparação com o cérebro desenvolvido. O estudo dos efeitos das drogas psicotrópicas no cérebro em desenvolvimento (ePOD) é uma combinação de diferentes abordagens para determinar se há descobertas relacionadas em humanos.

Métodos / Design

Estudos em animais foram realizados para investigar os efeitos relacionados à idade de drogas psicotrópicas e para validar novas técnicas de neuroimagem.Além disso, montamos dois ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo com MPH em 50 meninos (10-12 anos) e 50 homens jovens (23-40 anos) que sofrem de TDAH (ePOD-MPH) e com FLX em 40 meninas ( 12–14 anos) e 40 mulheres jovens (23–40 anos) que sofrem de depressão e transtornos de ansiedade (ePOD-SSRI). Os números de registro do teste são: Nederlands Trial Register NTR3103 e NTR2111. Um estudo de coorte transversal sobre os efeitos relacionados à idade desses medicamentos psicotrópicos em pacientes que foram tratados anteriormente com MPH ou FLX (ePOD-Pharmo) também está em andamento. Os efeitos das drogas psicotrópicas no cérebro em desenvolvimento são estudados usando técnicas de neuroimagem juntamente com avaliações neuropsicológicas e psiquiátricas de cognição, comportamento e emoção. Todas as avaliações ocorrem antes, durante (apenas no caso de MPH) e após o tratamento crônico.

Discussão

Os resultados combinados dessas abordagens fornecerão uma nova visão sobre o efeito modulador de MPH e FLX no desenvolvimento do cérebro.


Uma revisão sistemática dos efeitos dos medicamentos antipsicóticos no volume cerebral

Pessoas com esquizofrenia costumam ter cérebros menores e ventrículos cerebrais maiores do que o normal, mas o papel da medicação antipsicótica permanece obscuro.

Realizamos uma revisão sistemática de estudos de ressonância magnética (MRI). Incluímos estudos longitudinais de alterações cerebrais em pacientes em uso de medicamentos antipsicóticos e examinamos estudos de pacientes virgens de antipsicóticos para fins de comparação.

Quatorze dos 26 estudos longitudinais mostraram um declínio no cérebro global ou volume da substância cinzenta ou um aumento no volume ventricular ou líquido cefalorraquidiano (LCR) durante o curso do tratamento medicamentoso, incluindo os maiores estudos realizados. O lobo frontal foi afetado de forma mais consistente, mas as alterações gerais foram difusas. Um grande estudo encontrou diferentes graus de perda de volume com diferentes antipsicóticos, e outro descobriu que as alterações de volume estavam associadas à ingestão de medicamentos em comparação com nenhum. As análises das associações lineares entre a exposição à droga e as alterações do volume cerebral produziram resultados mistos. Cinco dos 21 estudos de pacientes que eram ingênuos aos medicamentos, ou que tinham apenas um tratamento prévio mínimo, mostraram algumas diferenças em relação aos controles nos volumes de interesse. Nenhuma diferença global foi relatada em três estudos de pacientes virgens de tratamento com doença de longa duração. Estudos de grupos de alto risco não demonstraram diferenças em relação aos controles nos volumes cerebrais globais ou lobares.

Algumas evidências apontam para a possibilidade de que os medicamentos antipsicóticos reduzam o volume da matéria cerebral e aumentem o volume ventricular ou fluido. Os antipsicóticos podem contribuir para a gênese de algumas das anormalidades geralmente atribuídas à esquizofrenia.


RESULTADOS

No momento do exame, 32 pacientes estavam em tratamento com antipsicóticos típicos, 30 com antipsicóticos atípicos, seis estavam recebendo tanto típicos quanto atípicos e 22 pacientes estavam sem medicamentos (13 virgens de neurolépticos) (Tabela 1). Excluímos os seis pacientes em tratamento com antipsicóticos típicos e atípicos de análises posteriores. As características sociodemográficas e clínicas dos três grupos são mostradas na Tabela 1. Os pacientes em pacientes típicos estavam recebendo: clorpromazina, sulpirida, haloperidol, tioridazina, droperidol, trifluoperazina, zuclopentixol (média de equivalentes de clorpromazina: 269,5 ± 245 mg). Os pacientes em tratamento atípico estavam recebendo: olanzapina, risperidona, quetiapina, sertindol, amisulpirida. O número de indivíduos tomando cada um desses antipsicóticos atípicos e a dose média são mostrados na Tabela 1. Alguns pacientes também estavam recebendo tratamento anticolinérgico adjuvante: 28% daqueles com típicos e 18% daqueles com atípicos. Alguns pacientes também estavam recebendo antidepressivos e uma pequena minoria estava recebendo estabilizadores de humor (Tabela 1).

Não houve diferenças entre os grupos em idade, gênero, emprego e envolvimento em um relacionamento. Sujeitos em indivíduos típicos e atípicos tinham menos anos de educação do que o grupo livre de drogas (F 6.8, P= 0,002), e os indivíduos em atípicos tinham um QI pré-mórbido significativamente menor do que os indivíduos típicos e sem drogas (F 7.4, P= 0,001). O grupo de atípicos teve mais sujeitos com diagnóstico de esquizofrenia e menos sujeitos com diagnóstico de psicose afetiva do que os outros dois grupos (χ 2 13.2, P= 0,001). Não houve diferenças significativas no DOI, sintomas totais e domínios de sintomas individuais entre os três grupos. Além disso, não houve diferenças significativas na duração do tratamento entre os grupos.

Volumes totais de tecido

Não houve diferenças significativas entre os grupos para o volume total de substância cinzenta (Tabela 1).

Diferenças Regionais

Indivíduos que tomam antipsicóticos típicos em comparação com indivíduos sem drogas

Em comparação com indivíduos livres de drogas, os indivíduos que tomaram antipsicóticos típicos tiveram um grupo de excesso de massa cinzenta e três grupos de reduções de volume de massa cinzenta (P ⩽ 0,002). O excesso de aglomerado foi localizado no núcleo lenticular direito (Tabela 2, Figura 1a). Dos três agrupamentos de reduções de volume de substância cinzenta (Tabela 2, Figura 1a), um agrupamento estava na ínsula direita, estendendo-se em giros frontais inferiores (Área de Brodmann (BA) 47) e temporais superiores (BA 22) um segundo agrupamento de substância cinzenta a redução centrou-se no lóbulo paracentral esquerdo (BAs 4, 5) e estendeu-se bilateralmente e para os giros frontais superior e medial (BAs 6, 31) e giro cingulado (BA 24), finalmente, um terceiro grupo de redução da substância cinzenta foi centrado no precuneus esquerdo (BA 7). Os três grupos de déficit foram negativamente correlacionados com a dose atual de antipsicótico (Pearson r variando de -0,45 a 0,50 P ⩽ 0,001), enquanto o excesso do núcleo lenticular foi positivamente correlacionado com esta dose (Pearson r=0.29 P=0.01).

(a) Sujeitos com antipsicóticos típicos vs sujeitos livres de drogas. Regiões de déficits (azul) e excessos (vermelho) para a massa cinzenta em sujeitos tomando típicos. O lado esquerdo da imagem corresponde ao lado direito do cérebro. Os números referem-se às coordenadas y aproximadas no espaço padrão de Talairach e Tournoux. (b) Sujeitos em antipsicóticos atípicos vs sujeitos livres de drogas. Regiões de excessos (vermelho) para matéria cinzenta em sujeitos tomando atípicos. O lado esquerdo da imagem corresponde ao lado direito do cérebro. Os números referem-se às coordenadas y aproximadas no espaço padrão de Talairach e Tournoux. (c) Sujeitos com antipsicóticos típicos vs sujeitos em antipsicóticos atípicos. Regiões de déficits (azul) para a substância cinzenta em indivíduos tomando típicos. O lado esquerdo da imagem corresponde ao lado direito do cérebro. Os números referem-se ao aproximado y coordenadas no espaço padrão de Talairach e Tournoux.

Sujeitos em antipsicóticos atípicos em comparação com sujeitos sem drogas

Em comparação com indivíduos livres de drogas, indivíduos em uso de antipsicóticos atípicos mostraram um aglomerado de excesso de massa cinzenta localizado nos tálamos esquerdo e direito (P= 0,002) (Tabela 2, Figura 1b). O excesso de tálamo foi positivamente correlacionado com a dose atual de olanzapina (Pearson r=0.31 P= 0,04) (devido à falta de acordo sobre doses equivalentes para antipsicóticos atípicos, os nove indivíduos que tomam outros antipsicóticos atípicos foram removidos desta análise correlacional).

Sujeitos que tomam antipsicóticos típicos em comparação com sujeitos que tomam antipsicóticos atípicos

Em comparação com os indivíduos em antipsicóticos atípicos, os indivíduos que tomam antipsicóticos típicos tinham um agrupamento de déficit de substância cinzenta localizado no giro temporal médio esquerdo (P= 0,002) (Tabela 2, Figura 1c).


Referências

Ho, B.-C., Andreasen, N. C., Ziebell, S., Pierson, R. & amp Magnotta, V. Arco. Gen. Psychiatry 68, 128-137 (2011).

Wright, I.C. et al. Sou. J. Psiquiatria 157, 16-25 (2000).

Ho, B.-C., Andreasen, N. C., Dawson, J. D. & amp Wassink T. H. Sou. J. Psiquiatria 164, 1890-1899 (2007).

Dorph-Peterson, K.-A. et al. Neuropsicofarmacologia 30, 1649-1661 (2005).

Konopaske, G. T., et al. Biol. Psiquiatria 63, 759-765 (2008).

Lewis, D. A. Arco. Gen. Psychiatry 68, 126-127 (2011).

Tost, H. et al. Nature Neurosci. 13, 920-922 (2010).

Borgwardt, S. J. et al. Biol. Psiquiatria 61, 1148-1156 (2007).


Antipsicóticos e encolhimento do cérebro

Na edição de fevereiro de 2011 da Arquivos de Psiquiatria Geral, Ho e colegas 1 publicaram um artigo que examinou a relação entre o tratamento antipsicótico de longo prazo e o volume cerebral em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia. Esse artigo atraiu considerável atenção da mídia. Por ter sido amplamente interpretado como uma demonstração de que os antipsicóticos danificam o cérebro, pode ter feito muitas pessoas - tanto pacientes quanto familiares - reconsiderar se deviam tomar a medicação prescrita.

Como costuma acontecer, a imagem está longe de ser clara.

Ho e colegas realizaram imagens estruturais do cérebro a cada 3 anos por até 14 anos em 211 pacientes com primeiro episódio que foram tratados de forma natural. No início, 15% eram virgens de medicação e a maioria foi tratada com antipsicóticos de primeira geração na terceira varredura, isso mudou para a maioria recebendo antipsicóticos de segunda geração e 23% recebendo clozapina. Em média, cada sujeito foi examinado 3 vezes e já havia sido tratado por 5 meses antes do primeiro exame.

Os pesquisadores descobriram que os volumes de substância cinzenta de todas as regiões do cérebro, exceto o cerebelo, diminuíram com o tempo, o volume de substância branca em média permaneceu inalterado. Os indivíduos que receberam doses médias de um antipsicótico mais altas, tiveram menos massa cinzenta no início do estudo e em todos os momentos futuros. Nem a dose do antipsicótico nem o tipo de antipsicótico (primeira geração, segunda geração ou clozapina) pareceram influenciar a taxa de progressão da perda de massa cinzenta ao longo do tempo. Em contraste, os pacientes que receberam um antipsicótico de baixa dosagem tenderam a ter aumentos modestos no volume da substância branca ao longo do tempo, em comparação com a perda modesta de substância branca em pacientes cuja dose média ao longo da vida foi mais elevada. A única vantagem dos antipsicóticos de segunda geração sobre os antipsicóticos típicos foi a redução da perda de substância branca parietal ao longo do tempo.

Se tivéssemos que tirar conclusões apenas deste estudo, pareceria que a perda de massa cinzenta não pode ser alterada reduzindo a exposição aos antipsicóticos ou mudando a classe dos antipsicóticos - isso simplesmente acontece. O único benefício possível de um antipsicótico de baixa dosagem, a preservação da substância branca, não tem significado clínico claro, assim como o possível aumento da substância branca parietal com agentes de segunda geração. No entanto, a história fica mais complicada à medida que olhamos no início do tratamento.

Em 2007, Ho e colegas 2 publicaram um relatório com base em cerca de metade de sua amostra atual. Nessa análise, eles descobriram que a dose do antipsicótico estava relacionada à taxa de perda de massa cinzenta frontal, mas apenas em pacientes que não receberam medicação. A perda de massa cinzenta frontal, por sua vez, correspondeu ao declínio cognitivo. Essas relações desapareciam se os indivíduos tivessem sido tratados com medicação antes da varredura basal - nesses indivíduos, o genótipo do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) previu a taxa de perda de massa cinzenta e o padrão de déficits cognitivos. Isso sugere que a perda de massa cinzenta associada à dose de antipsicótico pode ter sido completamente perdida na publicação recente de Ho e colegas, porque pode ocorrer muito no início do tratamento - antes da varredura de linha de base na grande maioria dos indivíduos.

Muitos fatores de confusão potenciais adicionais complicam esses achados. Em primeiro lugar, não é possível determinar se doses mais altas de antipsicóticos estão contribuindo para a progressão da perda cerebral ou são apenas uma resposta a ela. Na ausência de um grupo de controle não tratado, também não é possível detectar efeitos neurotóxicos de drogas não relacionadas à dose e, sem um grupo de controle saudável, não está claro quais alterações no volume cerebral são patológicas.

Os estudos em animais podem começar a abordar essas questões. Um estudo em macacos conduzido pelo grupo de David Lewis suscitou preocupação sobre a neurotoxicidade antipsicótica vários anos atrás. Macacos tratados com haloperidol e olanzapina por 17 a 27 meses perderam cerca de 10% de seu volume cerebral total, tanto a substância cinzenta quanto a branca, em comparação com controles tratados com simulação, com maior perda de volume no córtex frontal e parietal. 3 Um exame posterior revelou uma redução no número de células gliais 4 um achado post-mortem semelhante em cérebros com esquizofrenia havia sido atribuído anteriormente à doença. No entanto, este estudo incluiu apenas 6 macacos por grupo de tratamento e não forneceu informações sobre o curso de tempo das alterações neurotóxicas.

Outros estudos sugerem que os efeitos antipsicóticos no volume cerebral podem ocorrer rapidamente. Por exemplo, Vernon e colegas 5 encontraram uma perda significativa de volume cortical frontal após apenas 8 semanas em ratos que receberam haloperidol ou olanzapina.

A evidência da rapidez com que os antipsicóticos podem afetar o volume cerebral em humanos foi recentemente fornecida por Tost e associados. 6 Esses pesquisadores encontraram uma redução significativa e reversível no volume estriado em indivíduos saudáveis ​​dentro de 2 horas após terem sido tratados por via intravenosa com haloperidol. A perda de volume estriatal previu efeitos adversos neurológicos de maneira poderosa.

Tomados em conjunto, esses estudos sugerem que os antipsicóticos podem contribuir para a perda precoce de substância cinzenta e, mais tarde no curso do tratamento, para a perda de substância branca. Esses efeitos podem estar relacionados à dose e provavelmente não são evitados pelo uso de agentes de segunda geração. Isso defende a minimização da exposição aos antipsicóticos de forma aguda e de longo prazo. No entanto, ficamos com o dilema adicional de que uma maior duração da psicose não tratada (DUP) também pode ser neurotóxica. DUP mais longo tem sido associado a resultados sintomáticos e funcionais mais pobres 7, bem como perda de volume cerebral. 8 Os estudos sobre DUP apresentam suas próprias limitações metodológicas e controvérsias, mas devem servir para nos alertar que o controle rápido da psicose também pode ser importante.

A psicose em qualquer fase da doença pode ser extremamente angustiante, perturbadora e potencialmente perigosa para o paciente e sua família. Novas abordagens para intervenção precoce são necessárias e, com os medicamentos existentes, o potencial de neurotoxicidade deve ser pesado em relação aos ganhos clínicos de curto e longo prazo. Nesse ínterim, os médicos devem evitar o uso de antipsicóticos desnecessariamente e, quando necessário, usar a dose eficaz mais baixa.

Referências:

Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S, et al. Tratamento antipsicótico de longo prazo e volumes cerebrais: um estudo longitudinal do primeiro episódio de esquizofrenia.

Ho BC, Andreasen NC, Dawson JD, Wassink TH. Associação entre o polimorfismo do gene Val66Met do fator neurotrófico derivado do cérebro e alterações progressivas do volume cerebral na esquizofrenia.

Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, et al. A influência da exposição crônica a medicamentos antipsicóticos no tamanho do cérebro antes e depois da fixação do tecido: uma comparação de haloperidol e olanzapina em macacos macacos.

Konopaske GT, Dorph-Petersen KA, Pierri JN, et al. Efeito da exposição crônica a medicamentos antipsicóticos sobre o número de células no córtex parietal de macacos macacos.

Vernon AC, Natesan S, Modo M, Kapur S. Efeito do tratamento antipsicótico crônico na estrutura do cérebro: um estudo de imagem por ressonância magnética serial com confirmação ex vivo e post mortem.

30 de dezembro de 2010 [Epub ahead of print].

Tost H, Braus DF, Hakimi S, et al. O bloqueio agudo do receptor D2 induz uma remodelação rápida e reversível nos circuitos cortical-estriatal humanos.

Marshall M, Lewis S, Lockwood A, et al. Associação entre a duração da psicose não tratada e o desfecho em coortes de pacientes no primeiro episódio: uma revisão sistemática.

Malla AK, Bodnar M, Joober R, Lepage M. A duração da psicose não tratada está associada a reduções do volume da substância cinzenta orbital-frontal no primeiro episódio de psicose.


Diferenciando o efeito da medicação e da doença na redução do volume cerebral na psicose do primeiro episódio: um estudo de ressonância magnética longitudinal, randomizado, triplo-cego e controlado por placebo

Mudanças no volume cerebral são um achado comum em estudos de imagens de ressonância magnética (MRI) de pessoas com psicose e vários estudos longitudinais sugerem que os déficits de volume progridem com a duração da doença. No entanto, uma questão importante não resolvida é se essas mudanças são causadas pela doença subjacente ou se representam efeitos iatrogênicos da medicação antipsicótica. Aqui, relatamos os achados de ressonância magnética de um estudo triplo-cego randomizado controlado por placebo, onde 62 pacientes virgens de antipsicóticos com primeiro episódio psicótico (FEP) receberam um antipsicótico atípico ou uma pílula de placebo durante um período de tratamento de 6 meses. Ambos os grupos FEP receberam terapia psicossocial intensiva. Um grupo de controle saudável (n = 27) também foi recrutado. Varreduras estruturais de ressonância magnética foram obtidas no início do estudo, 3 meses e 12 meses. Nosso objetivo principal era diferenciar as alterações do volume cerebral relacionadas à doença das alterações relacionadas à medicação nos primeiros 3 meses de tratamento. Investigamos secundariamente os efeitos de longo prazo no ponto de tempo de 12 meses. Desde o início até 3 meses, observamos uma interação significativa grupo x tempo no pallidum (p & lt 0,05 corrigido com FWE), de modo que os pacientes que receberam medicação antipsicótica apresentaram aumento de volume, os pacientes com placebo apresentaram diminuição do volume e os controles saudáveis ​​não apresentaram alteração. Em pacientes, um maior aumento no volume de substância cinzenta palidal ao longo de 3 meses foi associado a uma maior redução na gravidade dos sintomas. Além disso, encontramos evidências preliminares de reduções de volume relacionadas à doença nos córtices pré-frontais aos 12 meses e reduções de volume relacionadas à medicação no cerebelo aos 3 e 12 meses. Nossos resultados indicam que a doença psicótica e a exposição a antipsicóticos exercem efeitos distintos e espacialmente distribuídos no volume cerebral. Nossos resultados estão de acordo com trabalhos anteriores, sugerindo que a eficácia terapêutica dos medicamentos antipsicóticos pode ser mediada principalmente por meio de seus efeitos nos gânglios da base.

Declaração de interesses concorrentes

Divulgações de conflito de interesses Nenhum relatado, a ser finalizado

Ensaio Clínico

Declaração de Financiamento

Financiamento e suporte de medicação que foi fornecido para este estudo por Janssen-Cilag, Austrália (2007-2012) como uma concessão irrestrita iniciada pelo investigador. O estudo foi financiado pela concessão 1064704 do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália. Papel do Financiador / Patrocinador A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho ou condução do estudo: coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados, preparação, revisão ou aprovação do manuscrito e decisão de submeter o manuscrito para publicação.

Declarações do Autor

Todas as diretrizes éticas relevantes foram seguidas, quaisquer aprovações necessárias do IRB e / ou do comitê de ética foram obtidas e os detalhes do IRB / órgão de supervisão estão incluídos no manuscrito.

Todo o consentimento necessário do paciente / participante foi obtido e os formulários institucionais apropriados foram arquivados.

Eu entendo que todos os ensaios clínicos e quaisquer outros estudos prospectivos de intervenção devem ser registrados com um registro aprovado pelo ICMJE, como ClinicalTrials.gov.Confirmo que qualquer estudo relatado no manuscrito foi registrado e a ID de registro do ensaio foi fornecida (observação: se postar um estudo prospectivo registrado retrospectivamente, forneça uma declaração no campo ID do ensaio explicando por que o estudo não foi registrado com antecedência) .

Eu segui todas as diretrizes de relatório de pesquisa apropriadas e carreguei a (s) lista (s) de verificação de relatório de pesquisa da Rede EQUATOR e outros materiais pertinentes como arquivos suplementares, se aplicável.


Psicologia livre

Antipsicóticos e encolhimento do cérebro:

Joanna Moncrieff 19 de junho de 2013

As evidências de que os antipsicóticos causam encolhimento do cérebro têm se acumulado nos últimos anos, mas o estabelecimento de pesquisas psiquiátricas está encontrando seus próprios resultados difíceis de engolir. Um novo artigo de um grupo de pesquisadores americanos mais uma vez tenta "culpar a doença", uma tática consagrada pelo tempo para desviar a atenção dos efeitos nocivos e perigosos de alguns tratamentos psiquiátricos. Em 2011, esses pesquisadores, liderados pela ex-editora do American Journal of Psychiatry, Nancy Andreasen, relataram dados de acompanhamento para seu estudo de 211 pacientes diagnosticados pela primeira vez com um episódio de ‘esquizofrenia’. Eles descobriram uma forte correlação entre o nível de tratamento antipsicótico que alguém havia feito durante o período de acompanhamento e a quantidade de encolhimento da massa cerebral medida por repetidos exames de ressonância magnética.

O grupo concluiu que “os antipsicóticos têm uma influência sutil, mas mensurável na perda de tecido cerebral” (1). Este estudo confirmou outras evidências de que os antipsicóticos encolhem o cérebro. Quando os exames de ressonância magnética se tornaram disponíveis na década de 1990, eles foram capazes de detectar níveis sutis de redução do volume cerebral em pessoas com diagnóstico de esquizofrenia ou psicose. Isso levou à ideia de que a psicose é um estado cerebral tóxico e foi usada para justificar a alegação de que o tratamento precoce com antipsicóticos era necessário para prevenir danos cerebrais. As pessoas até começaram a se referir a essas drogas como tendo propriedades “neuroprotetoras”, e a esquizofrenia foi cada vez mais descrita em termos neokraeplinianos como uma condição neurodegenerativa (2). O problema com essa interpretação era que todas as pessoas nesses estudos estavam tomando medicamentos antipsicóticos. Peter Breggin sugeriu que os cérebros menores e as cavidades cerebrais maiores observadas em pessoas com diagnóstico de esquizofrenia nesses e em estudos mais antigos usando tomografias menos sensíveis eram uma consequência de drogas antipsicóticas (3), mas ninguém o levou a sério.

Supunha-se que essas descobertas revelavam as anormalidades cerebrais que se pensava constituir esquizofrenia e, por muito tempo, ninguém prestou muita atenção aos efeitos do tratamento. Onde os efeitos dos antipsicóticos foram explorados, entretanto, houve alguns indícios de que os medicamentos podem ter um impacto negativo no volume cerebral (4). Em 2005, outro grupo americano, liderado por Jeffrey Lieberman que chefiou o estudo CATIE, publicou o maior estudo de escaneamento até então sobre pessoas com um primeiro episódio de psicose ou esquizofrenia (5). O estudo foi financiado pela Eli Lilly e consistiu em uma comparação aleatória da droga olanzapina (Zyprexa) da Lilly e a droga mais antiga haloperidol. Os pacientes foram examinados no início do estudo, 12 semanas e um ano depois, e os exames dos pacientes foram comparados com os de um grupo de controle de voluntários "saudáveis". Às 12 semanas, os indivíduos tratados com haloperidol mostraram uma redução estatisticamente significativa da massa cinzenta do cérebro (os corpos das células nervosas) em comparação com os controles e, em um ano, os indivíduos tratados com olanzapina e haloperidol perderam mais massa cinzenta do que os controles. O grau comparativo de encolhimento no grupo da olanzapina foi menor do que no grupo do haloperidol, e os autores declararam que a alteração relacionada à olanzapina não foi estatisticamente significativa porque, embora o resultado tenha atingido o nível convencional de significância estatística (p = 0,03), eles disseram que já haviam feito tantos exames que o resultado poderia ter ocorrido por acaso. Em ambos os pacientes tratados com haloperidol e olanzapina, no entanto, houve um efeito consistente que foi difuso e visível na maioria das partes dos hemisférios cerebrais.

A ideia de que a esquizofrenia ou psicose representam doenças cerebrais degenerativas foi tão influente neste ponto, que a primeira explicação dos autores para esses resultados foi que a olanzapina, mas não o haloperidol, pode interromper o processo subjacente de encolhimento do cérebro causado pela condição mental. Eles admitiram, no entanto, que uma explicação alternativa pode ser que o haloperidol causa o encolhimento do cérebro. Eles nunca admitiram que a olanzapina pudesse fazer isso. Parece que a Eli Lilly e seus colaboradores estavam tão confiantes sobre sua explicação preferida, que montaram um estudo para investigar os efeitos da olanzapina e do haloperidol em macacos macacos. Este estudo provou, além de qualquer dúvida razoável, que ambos os antipsicóticos causam encolhimento do cérebro. Após 18 meses de tratamento, macacos tratados com olanzapina ou haloperidol, em doses equivalentes às usadas em humanos, tinham cérebros aproximadamente 10% mais leves do que aqueles tratados com uma preparação de placebo. (6) Mesmo assim, os psiquiatras continuaram a se comportar como se os antipsicóticos fossem essencialmente benignos e argumentando que eles eram necessários para prevenir uma doença cerebral tóxica subjacente (Jarskoget al 07 Revisão anual).

O artigo de Andreasen de 2011 foi amplamente divulgado, no entanto, e começou a ser cada vez mais reconhecido que os antipsicóticos podem causar encolhimento do cérebro. Quase assim que o gato saiu da bolsa, no entanto, a atenção foi desviada de volta para a ideia de que o verdadeiro problema é a condição mental. Mais tarde, em 2011, o grupo de Andreasen publicou um artigo que reafirmou a ideia de que a esquizofrenia é responsável pelo encolhimento do cérebro, no qual quase não há uma menção aos efeitos dos antipsicóticos que foram revelados no artigo anterior do grupo (7). Neste segundo artigo, o que os autores fizeram foi presumir que qualquer redução do cérebro que não pudesse ser explicada pelo método de análise usado para explorar os efeitos do tratamento antipsicótico deve ser atribuída à doença subjacente. A maneira como eles analisaram o tratamento medicamentoso no primeiro artigo procurou apenas uma associação linear entre a exposição aos antipsicóticos e as mudanças no volume cerebral. Uma análise linear detecta apenas uma associação que é suave e consistente - em outras palavras, uma associação na qual o volume do cérebro encolhe em uma quantidade consistente com cada incremento na exposição ao antipsicótico.

O efeito total do tratamento medicamentoso pode não seguir esse padrão, entretanto. Parece, a partir de outras evidências, que há um efeito de limiar pelo qual estar em qualquer quantidade de um antipsicótico tem o maior efeito relativo, com um nivelamento do impacto conforme a duração da exposição atinge um certo nível. (8) Em qualquer caso, sem um grupo de comparação que não foi medicado, uma impossibilidade virtual nos dias de hoje, simplesmente não é possível concluir que todo o efeito não é induzido por drogas. O último artigo deste grupo de pesquisa replica as descobertas sobre a redução do cérebro induzida por antipsicóticos, mas também afirma que a redução do volume cerebral está relacionada à recaída do transtorno psicótico (9). A recaída foi definida retrospectivamente pela equipe de pesquisa para os fins desta análise específica, no entanto, e não no momento em que os dados do estudo foram coletados. Além disso, a definição usada não se refere a qualquer mudança significativa no funcionamento, mas apenas a uma deterioração na gravidade dos sintomas. Mas a análise anterior do grupo sobre a gravidade dos sintomas, usando dados coletados na época, descobriu que a gravidade tinha apenas uma associação fraca com as alterações do volume cerebral e, além disso, a gravidade dos sintomas estava correlacionada com a exposição aos antipsicóticos. (1)

A análise mais recente ignora a provável associação entre a intensidade do tratamento antipsicótico e a recaída, mas parece provável que as pessoas em períodos de "recaída" ou, mais precisamente, deterioração dos sintomas, seriam tratadas com doses mais altas de antipsicóticos. Se for assim, e as duas variáveis ​​'recaída' e 'intensidade do tratamento' estão correlacionadas entre si, então a análise é questionável, uma vez que os métodos estatísticos usados ​​assumem que as variáveis ​​são independentes uma da outra. Então, o grupo de Andreasen encontrou fortes evidências de um efeito induzido por antipsicóticos, que eles replicaram em duas análises agora. O valor preditivo da gravidade dos sintomas, por outro lado (que é essencialmente o que a recidiva parece definir) é fraco na análise inicial, e em nenhuma das análises foi claramente diferenciado dos efeitos induzidos por drogas. Esses pesquisadores parecem determinados a provar que a "esquizofrenia" causa o encolhimento do cérebro, embora seus dados simplesmente não possam estabelecer isso, já que nenhum de seus sujeitos parece ter ficado sem tratamento medicamentoso por um período de tempo significativo. Portanto, embora sua análise recente confirme mais uma vez os efeitos prejudiciais dos antipsicóticos, eles concluem que os resultados demonstram a necessidade de garantir que os pacientes tomem, e não parem, de seus medicamentos antipsicóticos.

A única concessão feita às mudanças induzidas por antipsicóticos reveladas é a sugestão de que baixas doses de antipsicóticos devem ser usadas sempre que possível. No entanto, outros pesquisadores psiquiátricos proeminentes agora abandonaram a ideia de que a esquizofrenia é uma condição neurodegenerativa progressiva e não consideram que o estudo de Andreasen forneça evidências disso. (10) Estranhamente, Nancy Andreasen é coautor de uma meta-análise publicada recentemente que combina resultados de 30 estudos de volume cerebral ao longo do tempo, o que confirma claramente a associação entre o tratamento antipsicótico e a redução do cérebro (especificamente a massa cinzenta) e não encontra relação com a gravidade dos sintomas ou duração da condição subjacente. (11) O que deve ser antipsicótico usuários e suas famílias e cuidadores fazem desta pesquisa?

Obviamente, parece assustador e preocupante, mas a primeira coisa a enfatizar é que as reduções no volume do cérebro detectadas nesses estudos de ressonância magnética são pequenas, e não é certo que mudanças desse tipo tenham implicações funcionais. Ainda não sabemos se essas alterações são reversíveis ou não. É claro que o valor dos antipsicóticos tem sido muito debatido neste site e em outros lugares, e sua utilidade quase certamente depende das circunstâncias particulares de cada usuário individual, portanto, é impossível emitir qualquer conselho geral. Se as pessoas estão preocupadas, elas precisam discutir os prós e os contras de continuar a fazer o tratamento antipsicótico com seu prescritor, tendo em vista as dificuldades associadas ao abandono desses medicamentos. (12)

As pessoas não devem interromper o tratamento com medicamentos repentinamente, especialmente se o estiverem usando por um longo tempo. As pessoas precisam saber sobre essa pesquisa porque ela indica que os antipsicóticos não são as substâncias inócuas como frequentemente retratados. Ainda não temos evidências conclusivas de que os distúrbios rotulados como esquizofrenia ou psicose estão associados a quaisquer anormalidades cerebrais subjacentes, mas temos fortes evidências de que os medicamentos que usamos para tratar essas doenças causam alterações cerebrais. Isso não significa que tomar antipsicóticos às vezes não seja útil e valha a pena, apesar desses efeitos, mas significa que devemos ser muito cautelosos ao usá-los.

Lista de referência (1) Ho BC, Andreasen NC, Ziebell S, Pierson R, Magnotta V. Tratamento Antipsicótico de Longo Prazo e Volumes Cerebral: Um Estudo Longitudinal de Esquizofrenia no Primeiro Episódio. Arch Gen Psychiatry 2011 Fev68

(2): 128-37. (2) Lieberman JA. A esquizofrenia é uma doença neurodegenerativa? Uma perspectiva clínica e neurobiológica. Biol Psychiatry, setembro de 1999, 1546 (6): 729-39. (3) Breggin PR. Toxic Psychiatry. London: Fontana 1993 (4) Moncrieff J, Leo J. Uma revisão sistemática dos efeitos das drogas antipsicóticas no volume cerebral. Psychol Med 2010, janeiro de 201-14. (5) Lieberman JA, Tollefson GD, Charles C, Zipursky R, Sharma T, Kahn RS, et al. Efeitos de drogas antipsicóticas na morfologia do cérebro no primeiro episódio psicótico. Arch Gen Psychiatry, abril de 2005 (4): 361-70. (6) Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA. A influência da exposição crônica a medicamentos antipsicóticos no tamanho do cérebro antes e depois da fixação do tecido: uma comparação de haloperidol e olanzapina em macacos macacos. Neuropsychopharmacology 2005 Set30 (9): 1649-61. (7) Andreasen NC, Nopoulos P, Magnotta V, Pierson R, Ziebell S, Ho BC. Mudança cerebral progressiva na esquizofrenia: um estudo longitudinal prospectivo do primeiro episódio de esquizofrenia. Biol Psychiatry, 170 de outubro de 2011 (7): 672-9. (8) Molina V, Sanz J, Benito C, Palomo T. Associação direta entre atrofia orbitofrontal e a resposta de sintomas psicóticos à olanzapina na esquizofrenia. Int Clin Psychopharmacol 2004 Jul19 (4): 221-8. (9) Andreasen NC, Liu D, Ziebell S, Vora A, Ho BC. Duração da recaída, intensidade do tratamento e perda de tecido cerebral na esquizofrenia: um estudo prospectivo de ressonância magnética longitudinal. Am J Psychiatry 2013 junho 1170 (6): 609-15. (10) Zipursky RB, Reilly TJ, Murray RM. O mito da esquizofrenia como doença cerebral progressiva. Schizophr Bull 2012 7 de dezembro. (11) Fusar-Poli P, Smieskova R, Kempton MJ, Ho BC, Andreasen NC, Borgwardt S. Alterações cerebrais progressivas na esquizofrenia relacionadas ao tratamento antipsicótico? Uma meta-análise de estudos longitudinais de ressonância magnética. Neurosci Biobehav Rev 2013 Jun 13. (12) Moncrieff J. Por que é tão difícil interromper o tratamento psiquiátrico? Pode não ter nada a ver com o problema original. Med Hypotheses 200667 (3): 517-23. Esta entrada foi publicada em Antipsicóticos, Blogs, Blogs em destaque, Correspondentes estrangeiros, Drogas psiquiátricas, por Joanna Moncrieff. Marcar como favorito o link permanente.


Estudo dos efeitos das drogas psicotrópicas no cérebro em desenvolvimento (ePOD): métodos e design

Estudos em animais demonstraram que o metilfenidato (MPH) e a fluoxetina (FLX) têm efeitos diferentes no sistema dopaminérgico e serotonérgico no cérebro em desenvolvimento em comparação com o cérebro desenvolvido. O estudo dos efeitos das drogas psicotrópicas no cérebro em desenvolvimento (ePOD) é uma combinação de diferentes abordagens para determinar se há descobertas relacionadas em humanos.

Métodos / Design

Estudos em animais foram realizados para investigar os efeitos relacionados à idade de drogas psicotrópicas e para validar novas técnicas de neuroimagem. Além disso, montamos dois ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo com MPH em 50 meninos (10-12 anos) e 50 homens jovens (23-40 anos) que sofrem de TDAH (ePOD-MPH) e com FLX em 40 meninas ( 12–14 anos) e 40 mulheres jovens (23–40 anos) que sofrem de depressão e transtornos de ansiedade (ePOD-SSRI). Os números de registro do teste são: Nederlands Trial Register NTR3103 e NTR2111. Um estudo de coorte transversal sobre os efeitos relacionados à idade desses medicamentos psicotrópicos em pacientes que foram tratados anteriormente com MPH ou FLX (ePOD-Pharmo) também está em andamento. Os efeitos das drogas psicotrópicas no cérebro em desenvolvimento são estudados usando técnicas de neuroimagem juntamente com avaliações neuropsicológicas e psiquiátricas de cognição, comportamento e emoção. Todas as avaliações ocorrem antes, durante (apenas no caso de MPH) e após o tratamento crônico.

Discussão

Os resultados combinados dessas abordagens fornecerão uma nova visão sobre o efeito modulador de MPH e FLX no desenvolvimento do cérebro.


Uma revisão sistemática dos efeitos dos medicamentos antipsicóticos no volume cerebral

Pessoas com esquizofrenia costumam ter cérebros menores e ventrículos cerebrais maiores do que o normal, mas o papel da medicação antipsicótica permanece obscuro.

Realizamos uma revisão sistemática de estudos de ressonância magnética (MRI). Incluímos estudos longitudinais de alterações cerebrais em pacientes em uso de medicamentos antipsicóticos e examinamos estudos de pacientes virgens de antipsicóticos para fins de comparação.

Quatorze dos 26 estudos longitudinais mostraram um declínio no cérebro global ou volume da substância cinzenta ou um aumento no volume ventricular ou líquido cefalorraquidiano (LCR) durante o curso do tratamento medicamentoso, incluindo os maiores estudos realizados. O lobo frontal foi afetado de forma mais consistente, mas as alterações gerais foram difusas. Um grande estudo encontrou diferentes graus de perda de volume com diferentes antipsicóticos, e outro descobriu que as alterações de volume estavam associadas à ingestão de medicamentos em comparação com nenhum. As análises das associações lineares entre a exposição à droga e as alterações do volume cerebral produziram resultados mistos. Cinco dos 21 estudos de pacientes que eram ingênuos aos medicamentos, ou que tinham apenas um tratamento prévio mínimo, mostraram algumas diferenças em relação aos controles nos volumes de interesse. Nenhuma diferença global foi relatada em três estudos de pacientes virgens de tratamento com doença de longa duração. Estudos de grupos de alto risco não demonstraram diferenças em relação aos controles nos volumes cerebrais globais ou lobares.

Algumas evidências apontam para a possibilidade de que os medicamentos antipsicóticos reduzam o volume da matéria cerebral e aumentem o volume ventricular ou fluido. Os antipsicóticos podem contribuir para a gênese de algumas das anormalidades geralmente atribuídas à esquizofrenia.


Diferenciando o efeito da medicação antipsicótica e da doença nas reduções do volume cerebral no primeiro episódio de psicose: um estudo de ressonância magnética longitudinal, randomizado, triplo-cego, controlado por placebo

Sidhant Chopra, Alex Fornito, Shona M Francey, Brian O'Donoghue, Vanessa Cropley, Barnaby Nelson, Jessica Graham, Lara Baldwin, Steven Tahtalian, Hok Pan Yuen, Kelly Allott, Mario Alvarez-Jimenez, Susy Harrigan, Kristina Sabaroedin, Christos Pantelis , Stephen J Wood, Patrick McGorry

Neuropsicofarmacologia | SPRINGERNATURE | Publicado: 2021

Resumo

Mudanças no volume cerebral são um achado comum em estudos de imagens de ressonância magnética (MRI) de pessoas com psicose e vários estudos longitudinais sugerem que os déficits de volume progridem com a duração da doença. No entanto, uma questão importante não resolvida é se essas mudanças são causadas pela doença subjacente ou se representam efeitos iatrogênicos da medicação antipsicótica. Neste estudo, 62 pacientes virgens de antipsicótico com primeiro episódio de psicose (FEP) receberam um antipsicótico de segunda geração (risperidona ou paliperidona) ou um comprimido de placebo durante um período de tratamento de 6 meses. Ambos os grupos FEP receberam terapia psicossocial intensiva. Um grupo de controle saudável (n = 27) também foi recrutado.

Pesquisadores da Universidade de Melbourne

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Grants

Concedido pelo Australian National Health and Medical Research Project

Agradecimentos de financiamento

A Janssen-Cilag apoiou parcialmente os primeiros anos deste estudo com uma bolsa irrestrita iniciada pelo investigador e forneceu risperidona, paliperidona e placebo correspondente para os primeiros 30 participantes. O estudo foi então financiado por uma bolsa do Australian National Health and Medical Research Project (1064704). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de dados ou redação deste relatório. O autor para correspondência teve acesso total a todos os dados do estudo e foi o responsável final pela decisão de envio para publicação. Nos últimos 5 anos, CP atuou em um conselho consultivo da Lundbeck, Australia Pty Ltd. Ele recebeu honorários por palestras apresentadas em reuniões educacionais organizadas pela Lundbeck. Os autores declaram não haver outros conflitos de interesses em relação ao tema deste estudo.


Diferenciando o efeito da medicação e da doença na redução do volume cerebral na psicose do primeiro episódio: um estudo de ressonância magnética longitudinal, randomizado, triplo-cego e controlado por placebo

Fundo Os transtornos psicóticos estão associados a reduções no volume cerebral, mas o momento e as causas dessas reduções permanecem obscuros. Em particular, os efeitos da medicação antipsicótica e da doença têm sido difíceis de separar devido à falta de projetos prospectivos, longitudinais e randomizados controlados por placebo.

Métodos Conduzimos um ensaio clínico randomizado e triplo-cego controlado por placebo, onde 62 pacientes virgens de antipsicóticos com primeiro episódio psicótico (FEP) receberam um antipsicótico atípico ou uma pílula de placebo durante um período de tratamento de 6 meses. Ambos os grupos FEP receberam terapia psicossocial intensiva. Um grupo de controle saudável (n = 27) também foi recrutado. Varreduras estruturais de ressonância magnética foram obtidas no início do estudo, 3 meses e 12 meses. Nosso objetivo principal era diferenciar as alterações do volume cerebral relacionadas à doença das alterações relacionadas à medicação nos primeiros 3 meses de tratamento. Investigamos secundariamente os efeitos de longo prazo no ponto de tempo de 12 meses.

Resultado Desde o início até 3 meses, observamos uma interação grupo x tempo significativa no pálido, de modo que os pacientes que receberam antipsicóticos atípicos apresentaram aumento do volume, os pacientes que receberam placebo apresentaram diminuição do volume e os controles saudáveis ​​não apresentaram alteração. Em pacientes, um maior aumento no volume de substância cinzenta palidal ao longo de 3 meses foi associado a uma maior redução na gravidade dos sintomas, consistente com um efeito neuroprotetor dos antipsicóticos atípicos. Além disso, encontramos evidências preliminares de reduções de volume relacionadas à doença nos córtices pré-frontais aos 12 meses e à neurotoxicidade putativa relacionada aos antipsicóticos no cerebelo aos 3 e 12 meses.

Interpretação Nossos resultados indicam que a doença psicótica e a exposição a antipsicóticos exercem efeitos distintos e espacialmente distribuídos no volume cerebral. Nossos resultados estão de acordo com trabalhos anteriores, sugerindo que a eficácia terapêutica dos antipsicóticos pode ser mediada principalmente por meio de seus efeitos nos gânglios da base.

Registro de teste ACTRN12607000608460.

Declaração de interesses concorrentes

Divulgações de conflito de interesses Nenhum relatado - a ser finalizado

Ensaio Clínico

Declaração de Financiamento

Financiamento e suporte de medicação que foi fornecido para este estudo por Janssen-Cilag, Austrália (2007-2012) como uma concessão irrestrita iniciada pelo investigador. O estudo foi financiado pela concessão 1064704 do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália. Papel do Financiador / Patrocinador A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho ou condução do estudo: coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados, preparação, revisão ou aprovação do manuscrito e decisão de submeter o manuscrito para publicação.

Declarações do Autor

Todas as diretrizes éticas relevantes foram seguidas, quaisquer aprovações necessárias do IRB e / ou do comitê de ética foram obtidas e os detalhes do IRB / órgão de supervisão estão incluídos no manuscrito.

Todo o consentimento necessário do paciente / participante foi obtido e os formulários institucionais apropriados foram arquivados.

Eu entendo que todos os ensaios clínicos e quaisquer outros estudos prospectivos de intervenção devem ser registrados com um registro aprovado pelo ICMJE, como ClinicalTrials.gov. Confirmo que qualquer estudo relatado no manuscrito foi registrado e a ID de registro do ensaio foi fornecida (observação: se postar um estudo prospectivo registrado retrospectivamente, forneça uma declaração no campo ID do ensaio explicando por que o estudo não foi registrado com antecedência) .

Eu segui todas as diretrizes de relatório de pesquisa apropriadas e carreguei a (s) lista (s) de verificação de relatório de pesquisa da Rede EQUATOR e outros materiais pertinentes como arquivos suplementares, se aplicável.


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