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Como os ligantes se ligam e se liberam dos receptores?

Como os ligantes se ligam e se liberam dos receptores?



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Estou me perguntando exatamente como os ligantes se ligam e se liberam dos receptores. Até recentemente, presumi que os ligantes eram atraídos pelos receptores por meio de forças eletrostáticas sem nenhuma interação química envolvida, e que as enzimas catabólicas (MAO, AChE) estavam simplesmente presentes no fluido extracelular. Eu não tinha pensado muito em como eles se soltam, mas assumi que os ligantes foram varridos pelo fluido extracelular.

No entanto, recentemente, eu estava lendo sobre a sinalização acetilcolinérgica e como ela pode ser interrompida, e percebi que tudo que eu pensava que sabia sobre neurotransmissão pode estar errado. O que li sugere isso (artigo com link abaixo):

  • AChE é ligado à membrana

  • A AChE é parte do AChR, ou apenas está suficientemente próxima para que a AChE possa catabolizar o ligante enquanto se liga ao receptor

  • O AChR atrai a amina carregada positivamente do ACh, que coloca o grupo acetil dentro da faixa do grupo álcool reativo do AChE. Este grupo de álcool cliva o grupo acetil de ACh

  • Não é até que o grupo acetil seja clivado que o ligante se desconecta do receptor

Minhas perguntas:

  • Tudo isso está correto?

  • O AChR e o AChE são distintos? Em caso afirmativo, como os dois podem interagir simultaneamente com uma única molécula, dado seu tamanho muito maior? Se não, por que eles sempre são considerados diferentes?

  • Esse tipo de desligamento mediado pelo catabolismo é o caso de outros neurotransmissores?

  • Onde posso ler mais sobre isso e como é chamado esse tipo de interação? Tem sido difícil encontrar informações sobre isso.

Aqui está a fonte que li sobre a transmissão ACh: http://www.umich.edu/~essen/html/web_mod/cobra/respiration_detailed.html


Sistemas de órgãos envolvidos

Cada sistema orgânico do corpo requer comunicação celular e, portanto, receptores celulares, incluindo interações célula-célula como macrófagos ativando células plasmáticas do sistema imunológico e a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular do sistema nervoso. Essa atividade também inclui interações por todo o corpo, como a liberação hipotalâmica de ACTH, causando a liberação adrenal de cortisol, que então afeta quase todos os sistemas orgânicos. Em última análise, a capacidade de qualquer organismo de se tornar multicelular depende da capacidade de usar receptores celulares para comunicação.


9.1 Moléculas de Sinalização e Receptores Celulares

Nesta seção, você explorará as seguintes questões:

  • Quais são os quatro tipos de sinalização encontrados em organismos multicelulares?
  • Quais são as diferenças entre os receptores internos e os receptores da superfície celular?
  • Qual é a relação entre a estrutura de um ligante e seu mecanismo de ação?

Conexão para Cursos AP ®

Assim como você se comunica com seus colegas cara a cara, usando seu telefone ou via e-mail, as células se comunicam por sinalização interna e intracelular. As células detectam e respondem às mudanças no ambiente usando vias de sinalização. As vias de sinalização permitem que os organismos coordenem as atividades celulares e os processos metabólicos. Erros nessas vias podem causar doenças. As células sinalizadoras secretam moléculas chamadas ligantes que se ligam às células-alvo e iniciam uma cadeia de eventos dentro da célula-alvo. Por exemplo, quando a adrenalina é liberada, ligando-se às células-alvo, essas células respondem convertendo glicogênio em glicose. A comunicação celular pode acontecer em curtas distâncias. Por exemplo, neurotransmissores são liberados através de uma sinapse para transferir mensagens entre neurônios (Figura 26.15). As junções de lacuna e os plasmodesmos permitem que pequenas moléculas, incluindo moléculas de sinalização, fluam entre as células vizinhas. A comunicação celular também pode acontecer em longas distâncias usando. Por exemplo, os hormônios liberados das células endócrinas viajam para as células-alvo em vários sistemas do corpo. Como um ligante, como um hormônio que viaja pela corrente sanguínea, “sabe” quando atingiu seu órgão-alvo para iniciar uma resposta celular? Quase todas as vias de sinalização celular envolvem três estágios: recepção, transdução de sinal e resposta celular.

As vias de sinalização celular começam quando o ligante se liga a um receptor, uma proteína que está embutida na membrana plasmática da célula-alvo ou encontrada no citoplasma da célula. Os receptores são muito específicos e cada ligante é reconhecido por um diferente. Este estágio do caminho é denominado recepção. Moléculas apolares, como os esteróides, se difundem pela membrana celular e se ligam a receptores internos. Por sua vez, o complexo receptor-ligante se move para o núcleo e interage com o DNA celular. Isso muda a forma como um gene é expresso. Por outro lado, ligantes polares interagem com proteínas receptoras de membrana. Alguns receptores de membrana atuam alterando a conformação para que certos íons, como Na + e K +, possam passar através da membrana plasmática. Outros receptores de membrana interagem com uma proteína G no lado citoplasmático da membrana plasmática, o que causa uma série de reações dentro da célula. As interrupções nesse processo estão associadas a várias doenças, incluindo a cólera.

É importante ter em mente que cada célula possui uma variedade de receptores, permitindo que ela responda a uma variedade de estímulos. Alguns receptores podem ligar vários ligantes diferentes, por exemplo, moléculas / receptores odoríferos associados ao sentido do olfato em animais. Uma vez que a molécula de sinalização e o receptor interagem, uma cascata de eventos chamada transdução de sinal geralmente amplifica o sinal dentro da célula.

O conteúdo apresentado nesta seção apóia os Objetivos de Aprendizagem descritos na Grande Ideia 3 da Estrutura Curricular de Biologia da AP ® listados. Os objetivos de aprendizagem da AP ® mesclam o conteúdo de conhecimento essencial com uma ou mais das sete práticas científicas. Esses objetivos fornecem uma base transparente para o curso AP ® Biologia, juntamente com experiências laboratoriais baseadas em investigação, atividades instrucionais e questões do Exame AP ®.

Grande Ideia 3 Os sistemas vivos armazenam, recuperam, transmitem e respondem às informações essenciais aos processos vitais.
Compreensão Duradoura 3.D As células se comunicam gerando, transmitindo e recebendo sinais químicos.
Conhecimento Essencial 3.D.3 As vias de transdução de sinal vinculam a recepção do sinal à resposta celular.
Prática de Ciências 6.2 O aluno pode construir explicações de fenômenos com base em evidências produzidas por meio de práticas científicas.
Objetivo do aprendizado 3.34 O aluno é capaz de construir explicações sobre a comunicação celular por meio do contato direto célula a célula ou por meio de sinalização química.
Conhecimento Essencial 3.D.3 As vias de transdução de sinal vinculam a recepção do sinal à resposta celular.
Prática de Ciências 1.1 O aluno pode criar representações e modelos de fenômenos naturais ou artificiais e sistemas no domínio.
Objetivo do aprendizado 3.35 O aluno é capaz de criar representações que retratam como a comunicação célula a célula ocorre por contato direto ou à distância por meio de sinalização química.

As Perguntas do Desafio da Prática de Ciências contêm perguntas de teste adicionais para esta seção que o ajudarão a se preparar para o exame AP. Essas questões abordam os seguintes padrões:
[APLO 3.33] [APLO 3.36]

Existem dois tipos de comunicação no mundo das células vivas. A comunicação entre as células é chamada de sinalização intercelular e a comunicação dentro de uma célula é chamada de sinalização intracelular. Uma maneira fácil de lembrar a distinção é entender a origem latina dos prefixos: inter-significa "entre" (por exemplo, linhas que se cruzam são aquelas que se cruzam) e intra-significa "dentro" (como intravenoso).

Os sinais químicos são liberados por células de sinalização na forma de moléculas pequenas, geralmente voláteis ou solúveis, chamadas ligantes. Um ligante é uma molécula que se liga a outra molécula específica, em alguns casos, entregando um sinal no processo. Assim, os ligantes podem ser considerados moléculas de sinalização. Os ligantes interagem com as proteínas nas células-alvo, que são células afetadas por sinais químicos. Essas proteínas também são chamadas de receptores. Ligantes e receptores existem em várias variedades, no entanto, um ligante específico terá um receptor específico que normalmente se liga apenas a esse ligante.

Formas de Sinalização

Existem quatro categorias de sinalização química encontradas em organismos multicelulares: sinalização parácrina, sinalização endócrina, sinalização autócrina e sinalização direta através das junções comunicantes (Figura 9.2). A principal diferença entre as diferentes categorias de sinalização é a distância que o sinal percorre no organismo para chegar à célula-alvo. Nem todas as células são afetadas pelos mesmos sinais.

Sinalização Parácrina

Os sinais que atuam localmente entre as células próximas são chamados de sinais parácrinos. Os sinais parácrinos se movem por difusão através da matriz extracelular. Esses tipos de sinais geralmente provocam respostas rápidas que duram apenas um curto período de tempo. A fim de manter a resposta localizada, as moléculas de ligantes parácrinos são normalmente degradadas rapidamente por enzimas ou removidas por células vizinhas. A remoção dos sinais irá restabelecer o gradiente de concentração para o sinal, permitindo que eles se difundam rapidamente através do espaço intracelular se liberados novamente.

Um exemplo de sinalização parácrina é a transferência de sinais através das sinapses entre as células nervosas. Uma célula nervosa consiste em um corpo celular, várias extensões curtas e ramificadas chamadas dendritos, que recebem estímulos, e uma longa extensão, chamada axônio, que transmite sinais a outras células nervosas ou musculares. A junção entre as células nervosas onde ocorre a transmissão do sinal é chamada de sinapse. Um sinal sináptico é um sinal químico que viaja entre as células nervosas. Os sinais dentro das células nervosas são propagados por impulsos elétricos rápidos. Quando esses impulsos chegam ao final do axônio, o sinal continua para um dendrito da próxima célula pela liberação de ligantes químicos chamados neurotransmissores pela célula pré-sináptica (a célula que emite o sinal). Os neurotransmissores são transportados por distâncias muito pequenas entre as células nervosas, que são chamadas de sinapses químicas (Figura 9.3). A pequena distância entre as células nervosas permite que o sinal viaje rapidamente, o que permite uma resposta imediata, como, por exemplo, Tire a mão do fogão!

Quando o neurotransmissor se liga ao receptor na superfície da célula pós-sináptica, o potencial eletroquímico da célula-alvo muda e o próximo impulso elétrico é lançado. Os neurotransmissores que são liberados na sinapse química são degradados rapidamente ou são reabsorvidos pela célula pré-sináptica para que a célula nervosa receptora possa se recuperar rapidamente e ser preparada para responder rapidamente ao próximo sinal sináptico.

Sinalização Endócrina

Os sinais de células distantes são chamados de sinais endócrinos e se originam de células endócrinas. (No corpo, muitas células endócrinas estão localizadas nas glândulas endócrinas, como a tireóide, o hipotálamo e a hipófise.) Esses tipos de sinais geralmente produzem uma resposta mais lenta, mas têm um efeito mais duradouro. Os ligantes liberados na sinalização endócrina são chamados de hormônios, moléculas sinalizadoras que são produzidas em uma parte do corpo, mas afetam outras regiões do corpo a alguma distância.

Os hormônios percorrem grandes distâncias entre as células endócrinas e suas células-alvo através da corrente sanguínea, que é uma maneira relativamente lenta de se mover por todo o corpo. Por causa de sua forma de transporte, os hormônios se diluem e estão presentes em baixas concentrações quando atuam sobre as células-alvo. Isso é diferente da sinalização parácrina, na qual as concentrações locais de ligantes podem ser muito altas.

Sinalização autócrina

Sinais autócrinos são produzidos por células de sinalização que também podem se ligar ao ligante que é liberado. Isso significa que a célula de sinalização e a célula alvo podem ser iguais ou semelhantes (o prefixo auto- significa self, um lembrete de que a célula de sinalização envia um sinal para si mesma). Este tipo de sinalização ocorre frequentemente durante o desenvolvimento inicial de um organismo para garantir que as células se desenvolvam nos tecidos corretos e assumam a função adequada. A sinalização autócrina também regula a sensação de dor e as respostas inflamatórias. Além disso, se uma célula for infectada com um vírus, a célula pode sinalizar para sofrer morte celular programada, matando o vírus no processo. Em alguns casos, as células vizinhas do mesmo tipo também são influenciadas pelo ligante liberado. No desenvolvimento embriológico, esse processo de estimulação de um grupo de células vizinhas pode ajudar a direcionar a diferenciação de células idênticas no mesmo tipo de célula, garantindo assim o resultado de desenvolvimento adequado.

Sinalização direta através de junções de lacuna

As junções de lacuna em animais e plasmodos em plantas são conexões entre as membranas plasmáticas de células vizinhas. Esses canais cheios de fluido permitem que pequenas moléculas de sinalização, chamadas mediadores intracelulares, se difundam entre as duas células. Moléculas pequenas, como íons de cálcio (Ca 2+), são capazes de se mover entre as células, mas moléculas grandes como proteínas e DNA não conseguem passar pelos canais. A especificidade dos canais garante que as células permaneçam independentes, mas podem transmitir sinais de forma rápida e fácil. A transferência de moléculas de sinalização comunica o estado atual da célula que está diretamente ao lado da célula-alvo, o que permite que um grupo de células coordene sua resposta a um sinal que apenas uma delas pode ter recebido. Nas plantas, os plasmodos são onipresentes, transformando toda a planta em uma rede de comunicação gigante.

Tipos de Receptores

Receptores são moléculas de proteína na célula-alvo ou em sua superfície que se ligam ao ligante. Existem dois tipos de receptores, os receptores internos e os receptores da superfície celular.

Receptores internos

Os receptores internos, também conhecidos como receptores intracelulares ou citoplasmáticos, são encontrados no citoplasma da célula e respondem a moléculas ligantes hidrofóbicas que são capazes de viajar através da membrana plasmática. Uma vez dentro da célula, muitas dessas moléculas se ligam a proteínas que atuam como reguladoras da síntese de mRNA (transcrição) para mediar a expressão gênica. A expressão gênica é o processo celular de transformar a informação do DNA de uma célula em uma sequência de aminoácidos, que, em última análise, forma uma proteína. Quando o ligante se liga ao receptor interno, uma mudança conformacional é desencadeada que expõe um sítio de ligação ao DNA na proteína. O complexo ligante-receptor move-se para o núcleo e, em seguida, liga-se a regiões regulatórias específicas do DNA cromossômico e promove a iniciação da transcrição (Figura 9.4). A transcrição é o processo de copiar as informações do DNA das células em uma forma especial de RNA chamada RNA mensageiro (mRNA). A célula usa a informação do mRNA (que se move para o citoplasma e se associa aos ribossomos) para ligar aminoácidos específicos no ordem correta, produzindo uma proteína. Receptores internos podem influenciar diretamente a expressão gênica sem ter que passar o sinal para outros receptores ou mensageiros.

Receptores de superfície celular

Os receptores da superfície celular, também conhecidos como receptores transmembrana, são proteínas (integrais) ancoradas na membrana da superfície celular que se ligam a moléculas ligantes externas. Este tipo de receptor atravessa a membrana plasmática e realiza a transdução de sinal, na qual um sinal extracelular é convertido em um sinal intracelular. Os ligantes que interagem com os receptores da superfície celular não precisam entrar na célula que afetam. Os receptores de superfície celular também são chamados de proteínas ou marcadores específicos de células, porque são específicos para tipos de células individuais.

Como as proteínas receptoras da superfície celular são fundamentais para o funcionamento normal da célula, não deve ser surpresa que um mau funcionamento em qualquer uma dessas proteínas possa ter consequências graves. Foi demonstrado que erros nas estruturas das proteínas de certas moléculas receptoras desempenham um papel na hipertensão (pressão alta), asma, doenças cardíacas e câncer.

Cada receptor de superfície celular tem três componentes principais: um domínio externo de ligação ao ligante, uma região hidrofóbica que abrange a membrana e um domínio intracelular dentro da célula. O domínio de ligação ao ligante também é denominado domínio extracelular. O tamanho e a extensão de cada um desses domínios variam amplamente, dependendo do tipo de receptor.

CONEXÃO DE EVOLUÇÃO

Como os vírus reconhecem um host

Ao contrário das células vivas, muitos vírus não têm membrana plasmática ou nenhuma das estruturas necessárias para sustentar a vida. Alguns vírus são simplesmente compostos de uma casca de proteína inerte contendo DNA ou RNA. Para se reproduzir, os vírus devem invadir uma célula viva, que serve como hospedeira, e então assumir o controle do aparelho celular hospedeiro. Mas como um vírus reconhece seu hospedeiro?

Os vírus geralmente se ligam a receptores de superfície celular na célula hospedeira. Por exemplo, o vírus que causa a gripe humana (gripe) se liga especificamente a receptores nas membranas das células do sistema respiratório. As diferenças químicas nos receptores da superfície celular entre os hospedeiros significam que um vírus que infecta uma espécie específica (por exemplo, humanos) não pode infectar outra espécie (por exemplo, galinhas).

No entanto, os vírus têm quantidades muito pequenas de DNA ou RNA em comparação com os humanos e, como resultado, a reprodução viral pode ocorrer rapidamente. A reprodução viral invariavelmente produz erros que podem levar a alterações em vírus recém-produzidos. Essas alterações significam que as proteínas virais que interagem com os receptores da superfície celular podem evoluir de tal forma que podem se ligar aos receptores em um novo hospedeiro. Essas mudanças acontecem aleatoriamente e com bastante frequência no ciclo reprodutivo de um vírus, mas as mudanças só importam se um vírus com novas propriedades de ligação entrar em contato com um hospedeiro adequado. No caso da gripe, essa situação pode ocorrer em ambientes onde animais e pessoas estão em contato próximo, como granjas de aves e suínos. 1 Depois que um vírus atinge um novo host, ele pode se espalhar rapidamente. Os cientistas observam os vírus que aparecem recentemente (chamados de vírus emergentes) de perto, na esperança de que tal monitoramento possa reduzir a probabilidade de epidemias virais globais.

  1. O vírus deve infectar pelo menos dois animais diferentes antes de infectar humanos.
  2. O vírus deve entrar em contato com um novo hospedeiro para que ocorram mutações que permitem que o vírus se ligue a esse hospedeiro.
  3. Uma mutação deve ocorrer no hospedeiro permitindo que o vírus se ligue ao hospedeiro.
  4. Deve ocorrer uma mutação no vírus, permitindo que ele infecte um novo hospedeiro, e o vírus deve entrar em contato com esse hospedeiro.

Os receptores de superfície celular estão envolvidos na maior parte da sinalização em organismos multicelulares. Existem três categorias gerais de receptores de superfície celular: receptores ligados a canais iônicos, receptores ligados à proteína G e receptores ligados a enzimas.

Os receptores ligados ao canal de íons se ligam a um ligante e abrem um canal através da membrana que permite a passagem de íons específicos. Para formar um canal, este tipo de receptor de superfície celular possui uma extensa região que atravessa a membrana. Para interagir com as caudas de ácidos graxos de fosfolipídios que formam o centro da membrana plasmática, muitos dos aminoácidos na região que abrange a membrana são de natureza hidrofóbica. Por outro lado, os aminoácidos que revestem o interior do canal são hidrofílicos para permitir a passagem de água ou íons. Quando um ligante se liga à região extracelular do canal, há uma mudança conformacional na estrutura das proteínas que permite a passagem de íons como sódio, cálcio, magnésio e hidrogênio (Figura 9.5).

Os receptores ligados à proteína G se ligam a um ligante e ativam uma proteína de membrana chamada proteína G. A proteína G ativada então interage com um canal iônico ou uma enzima na membrana (Figura 9.6). Todos os receptores ligados à proteína G têm sete domínios transmembrana, mas cada receptor tem seu próprio domínio extracelular específico e local de ligação à proteína G.

A sinalização celular usando receptores ligados à proteína G ocorre como uma série de eventos cíclicos. Antes de o ligante se ligar, a proteína G inativa pode se ligar a um local recém-revelado no receptor específico para sua ligação. Uma vez que a proteína G se liga ao receptor, a mudança de forma resultante ativa a proteína G, que libera o GDP e capta o GTP. As subunidades da proteína G então se dividem em α subunidade e o βγ subunidade. Um ou ambos os fragmentos da proteína G podem ser capazes de ativar outras proteínas como resultado. Depois de algum tempo, o GTP no ativo α subunidade da proteína G é hidrolisada em GDP e o βγ subunidade é desativada. As subunidades reassociam-se para formar a proteína G inativa e o ciclo começa de novo.

Os receptores ligados à proteína G foram amplamente estudados e muito se aprendeu sobre seus papéis na manutenção da saúde. Bactérias patogênicas para humanos podem liberar venenos que interrompem a função específica do receptor ligado à proteína G, levando a doenças como coqueluche, botulismo e cólera. Na cólera (Figura 9.7), por exemplo, a bactéria transmitida pela água Vibrio cholerae produz uma toxina, o colerágeno, que se liga às células que revestem o intestino delgado. A toxina então entra nessas células intestinais, onde modifica uma proteína G que controla a abertura de um canal de cloreto e faz com que ele permaneça continuamente ativo, resultando em grandes perdas de fluidos do corpo e desidratação potencialmente fatal.

Os receptores ligados a enzimas são receptores de superfície celular com domínios intracelulares que estão associados a uma enzima. Em alguns casos, o domínio intracelular do próprio receptor é uma enzima. Outros receptores ligados a enzimas têm um pequeno domínio intracelular que interage diretamente com uma enzima. Os receptores ligados a enzimas normalmente têm grandes domínios extracelulares e intracelulares, mas a região que abrange a membrana consiste em uma única região alfa-helicoidal da fita do peptídeo. Quando um ligante se liga ao domínio extracelular, um sinal é transferido através da membrana, ativando a enzima. A ativação da enzima desencadeia uma cadeia de eventos dentro da célula que eventualmente leva a uma resposta. Um exemplo desse tipo de receptor ligado a enzima é o receptor tirosina quinase (Figura 9.8). Uma quinase é uma enzima que transfere grupos fosfato de ATP para outra proteína. O receptor tirosina quinase transfere grupos fosfato para moléculas de tirosina (resíduos de tirosina). Primeiro, as moléculas de sinalização se ligam ao domínio extracelular de dois receptores tirosina quinase próximos. Os dois receptores vizinhos então se ligam ou dimerizam. Os fosfatos são então adicionados aos resíduos de tirosina no domínio intracelular dos receptores (fosforilação). Os resíduos fosforilados podem então transmitir o sinal para o próximo mensageiro dentro do citoplasma.

CONEXÃO VISUAL

  1. dimerização e a resposta celular a jusante
  2. atividade de fosfatase, dimerização e a resposta celular a jusante
  3. ligação da molécula de sinalização, dimerização e resposta celular a jusante
  4. a resposta celular a jusante

Produzidos por células de sinalização e subsequente ligação a receptores em células-alvo, os ligantes agem como sinais químicos que viajam para as células-alvo para coordenar as respostas. Os tipos de moléculas que atuam como ligantes são incrivelmente variados e variam de pequenas proteínas a pequenos íons como o cálcio (Ca 2+).

Ligantes Hidrofóbicos Pequenos

Pequenos ligantes hidrofóbicos podem se difundir diretamente através da membrana plasmática e interagir com receptores internos. Membros importantes dessa classe de ligantes são os hormônios esteróides. Os esteróides são lípidos que têm um esqueleto de hidrocarboneto com quatro anéis fundidos, esteróides diferentes têm grupos funcionais diferentes ligados ao esqueleto de carbono. Os hormônios esteróides incluem o hormônio sexual feminino, estradiol, que é um tipo de estrogênio - o hormônio sexual masculino, testosterona e colesterol, que é um importante componente estrutural das membranas biológicas e um precursor dos hormônios esteróides (Figura 9.9). Outros hormônios hidrofóbicos incluem os hormônios da tireoide e a vitamina D. Para serem solúveis no sangue, os ligantes hidrofóbicos devem se ligar a proteínas transportadoras enquanto são transportados pela corrente sanguínea.

Ligantes Solúveis em Água

Ligantes solúveis em água são polares e, portanto, às vezes não podem passar através da membrana plasmática sem ajuda, eles são muito grandes para atravessar a membrana. Em vez disso, a maioria dos ligantes solúveis em água se ligam ao domínio extracelular dos receptores da superfície celular. Este grupo de ligantes é bastante diverso e inclui pequenas moléculas, peptídeos e proteínas.

Outros Ligantes

O óxido nítrico (NO) é um gás que também atua como um ligante. É capaz de se difundir diretamente através da membrana plasmática e uma de suas funções é interagir com receptores no músculo liso e induzir relaxamento do tecido. NO tem uma meia-vida muito curta e, portanto, só funciona em distâncias curtas. A nitroglicerina, um tratamento para doenças cardíacas, atua desencadeando a liberação de NO, que faz com que os vasos sanguíneos se dilatem (expandam), restaurando assim o fluxo sanguíneo para o coração.


Como os ligantes se ligam e se liberam dos receptores? - psicologia

Um ligante liga-se ao seu receptor através de uma série de ligações não covalentes fracas específicas, encaixando-se num sítio de ligação específico ou "bolsa".
Em situações em que mesmo baixas concentrações de um ligante resultarão na ligação da maioria dos receptores cognatos, a afinidade para o receptor é considerada alta.
A baixa afinidade para o receptor ocorre quando uma alta concentração do ligante é necessária para a maioria dos receptores serem ocupados.
A constante de dissociação (Kd,) é a concentração de ligante necessária para ocupar metade do total de receptores disponíveis.
Esta medição da afinidade do receptor está freqüentemente na faixa de 10-4 a 10-9 mM.

Com a exposição prolongada a um ligante (e ocupação do receptor), as células freqüentemente tornam-se insensíveis.
A dessensibilização da célula a um ligante depende da regulação negativa do receptor por qualquer
1) remoção do receptor da superfície celular (endocitose mediada por receptor) ou
2) alterações no receptor que diminuem a afinidade pelo ligante ou que o tornam incapaz de iniciar as mudanças na função celular (como a fosforilação).
A dessensibilização pode levar à tolerância, um fenômeno que resulta na perda da eficácia medicamentosa de alguns medicamentos prescritos em excesso.
A ligação do receptor ativa uma sequência "pré-programada" de eventos de transdução de sinal que fazem uso de processos celulares anteriormente inativos.

Proteínas G

As proteínas G ligadas ao GTP são ativas, as ligadas ao PIB não.
As duas classes de proteínas G são proteínas G heterotriméricas grandes e proteínas G monoméricas pequenas.
Nas proteínas G heterotriméricas (G alfa, beta, gama), quando um mensageiro se liga ao receptor ligado à proteína G, o receptor muda de conformação para permitir a associação da proteína G trimérica com o receptor.
A subunidade G-alfa se liga ao nucleotídeo guanina (GDP ou GTP).
Essa interação faz com que a subunidade G alfa libere o PIB, pegue um GTP e se desprenda do complexo.
Dependendo da proteína G em questão, o complexo GTP-G alfa, o complexo G beta-G gama ou ambos se ligam a proteína (s) alvo.
O G alfa permanecerá um mensageiro de ativação até que o GTP seja hidrolisado pela subunidade G alfa (GTP -> PIB + Pi).
O PIB-G alfa "inativo" será então reassociado com o complexo G-beta: G-gama para rapidamente desviar para este caminho quando o sinal estimulatório original for removido.

Um grande número de proteínas G fornecem diversidade para eventos de transdução de sinal.
Alguns ligam canais de íons de potássio ou cálcio em neurotransmissores.
Alguns ativam quinases (enyzmes que fosforilam).
Alguns causam a liberação ou formação de segundos mensageiros principais, como AMP cíclico (cAMP) e íons de cálcio.

O AMP cíclico é um segundo mensageiro usado por uma classe importante de proteínas G.
O AMP cíclico (cAMP) é gerado pela adenilil ciclase que está embutida na membrana plasmática com a atividade enzimática no citoplasma.
A adenilil ciclase é ativada pela ligação de uma subunidade alfa ativada da proteína Gs G (GTP-Gs).
A fosfodiesterase degrada continuamente o cAMP, de modo que, na ausência do ligante e da proteína G ativa, os níveis de cAMP são reduzidos.
A proteína quinase A (PKA), uma quinase dependente do AMPc, é o principal alvo intracelular do AMPc.
A PKA fosforila uma série de proteínas que contêm o trecho curto de aminoácidos, o local de fosforilação da PKA (local PO4 da PKA).
PKA transfere um fosfato do ATP para uma serina ou treonina no local PKA PO4.
cAMP ativa as subunidades catalíticas, causando a liberação das subunidades reguladoras negativas.

A interrupção da sinalização da proteína G causa várias doenças humanas.
O Vibrio cholerae (causa a cólera) secreta a toxina da cólera que altera o sal e o líquido no intestino normalmente controlado por hormônios que ativam a proteína Gs G para aumentar o AMPc.
A toxina da cólera altera enzimaticamente Gs de modo que é incapaz de converter GTP em GDP.
O Gs não pode ser inativado e os níveis de cAMP permanecem altos, fazendo com que as células intestinais secretem sal e água.
Eventualmente, a desidratação pode levar à morte (cólera).

Muitas proteínas G usam trifosfato de inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros do receptor ligado à proteína G.
A proteína Gp Gp é ativada por um ligante que se liga ao seu receptor ligado à proteína G para ativar a fosfolipase C.
O fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) é clivado pela fosfolipase C em duas moléculas de inositol-1,4,5-trifosfato citosólico (InsP3) e diacilglicerol ligado à membrana (DAG).
O receptor InsP3, um canal de cálcio controlado por ligante no retículo endoplasmático, liga-se ao InsP3 e os íons de cálcio são liberados no citosol.
O cálcio se liga a uma proteína conhecida como calmodulina, e o complexo Ca-calmodulina age ativando vários processos.
O DAG permanece ligado à membrana e ativa a proteína quinase C (PKC).

Cálcio como sinal

Embora outras proteínas liguem o cálcio para controlar a atividade, na maioria das vezes a ligação à proteína calmodulina, para formar um complexo cálcio-calmodulina, é uma etapa intermediária.
Quando os íons de cálcio estão presentes, dois ligam cada extremidade globular (4 no total), a região do braço helicoidal muda então de conformação (o complexo ativo) e, em seguida, envolve o
local de ligação da calmodulina de proteínas alvo.
Estas são frequentemente proteínas quinases e proteínas fosfatases que variam dependendo da célula alvo (diferentes células têm diferentes respostas).

A fertilização de ovos de animais revela um exemplo importante de transdução de sinal mediada por cálcio após uma interação receptor-ligante.
Inicialmente, o espermatozóide se liga à superfície do óvulo na membrana e, em 30 segundos, uma onda de liberação de cálcio se espalha a partir do local de contato do esperma.
Dois eventos principais na fertilização dependem da liberação de cálcio.
1) O cálcio estimula a fusão dos grânulos corticais com a membrana plasmática do óvulo para alterar a camada que envolve o óvulo e ajudar a prevenir a ligação de outro espermatozóide ao óvulo (bloqueio lento à polispermia).
2) O cálcio inicia a ativação do ovo, a retomada dos processos metabólicos.

Óxido nítrico como sinal

Receptor de tirosina quinases

O receptor de tirosina quinases pode iniciar uma cascata de transdução de sinal de quinase Ras / MAP
Phosphotyrosine-containing sites bind SH2-containing proteins which result in Ras, a small monomeric G protein, becoming activated.
Once the epidermal growth factor receptor (EGFR) is autophosphorylated in response to the EGF ligand, a complex of GRB2 (SH2 domain-containing) and Sos (guanine-nucleotide release protein: GNRP) binds the receptor.
Sos is thus activated to cause Ras to release GDP that allows Ras to bind a new GTP and become active.
Once active, Ras triggers a cascade (the Ras pathway) which includes the mitogen-activated protein kinases (MAPKs).
Note: a mitogen is a growth factor signal.
Receptor tyrosine kinases activate a variety ofsignaling pathways
RTK can activate a form of phophlipase C and phosphatidylinositol-3- kinase (PI3K).

Growth Factors

Disruption of growth factor signaling through receptor tyrosine kinases can have dramatic effects on embryonic development.
The fibroblast growth factors (FGFs) and fibroblast growth factor receptors (FGFRs) function in both embryonic and adult signaling.
FGFRs are important in the development of mesoderm, the embryonic tissue that eventually becomes muscle, cartilage, bone and blood cells.
A mutant receptor that, due to dimerization with normal versions of FGFR, has a dominant inhibitory effect upon the normal activity is a dominant negative (dn) mutation.
A dn mutant version of FGFR mRNA injected into frog eggs cause the failure of mesodermal tissue to develop and produces tadpoles with heads but no bodies.
In humans, defects in FGFRs lead to achondroplsia (dwarfism) and thanatophoric dysplasia severe bone abnormalities (fatal in infancy).

Serine/threonine kinase receptors phosphorylate both serine and threonine residues (not tyrosine) and act to transduce other types of growth factor signals.
Transforming Growth Factor Beta (TGFß) binding to receptor results in the clustering of type I and type II TGFß receptors.
The type I receptors are phosophorylated by type II receptors.
Activated Type I receptors phosphorylate specific receptor-mediated SMADs.
The activated receptor-mediated SMADs bind to co-SMADs and enter the nucleus to interact with DNA binding proteins to regulate gene expression.

Hormones

Hormonal signals can be classified by the distance that they travel to reach their target cells.
An endocrine hormone travels through the circulatory system and a paracrine hormone acts only upon near by cells.
A paracrine hormone is roughly equal to a growth factor.
Endocrine tissues secrete directly into the blood-stream and exocrine tissues into ducts for transport of the secretions to other parts of the body.
The pancreas has both endocrine (insulin and glucagon) and paracrine (digestive enzymes) functions.
Once in the circulatory system, the endocrine hormones will eventually reach their target tissue(s) such as heart and liver (epinephrine) or liver and skeletal muscles (insulin).
In the target tissue, intracellular effects, such as the activation of the cAMP pathway can control a number of cell functions.
One example, is by epinephrine binding to the beta-adrenergic receptor, activation of PKA to cause the stimulation of glycogen breakdown.

Insulin activates a wide range of intracellular effects by the phosphorylation by the insulin receptor complex of its substrate IRS.
This, in turn, leads to activation of 1) the Ras-MAPK pathway and 2) the PI3K/akt kinase pathway that activates (and inactivates) a number of proteins.

Chemical properties of animal hormones
There are four (4) categories of endocrine hormones.
1) amino acid derivatives (epinephrine)
2) peptides (antidiuretic hormone [vasopressin])
3) proteins (insulin)
4) lipid-like hormones including steroids (testosterone)
Paracrine hormones include histamine (a histine derivative) and the prostaglandins (arachidonic acid derivatives).


Pathways

While most pathways share the same basic steps of cell signaling (reception, transduction, response, resetting), there are different pathways.

Some of these pathways include:

Notch signaling pathway - The notch signaling pathway is one of the most common pathways in cell signaling. It's an important pathway involved in development and homeostasis in multicellular organisms. While it's involved in the development of the branched arterial network, it's also involved in cell death and tumor suppression.

In mammals, there are four (4) types of notch receptors which include NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, and NOTCH4. There are also two main types of ligands that bind to these receptors which include members of the Jagged protein family as well as members of the Delta-like protein family.

In this type of pathway, the ligand (signaling molecule) is sent by another cell which consists of more ligands (e.g. more DLL- Delta-like proteins) than Notch receptors. Therefore, the cell with more receptors will receive the signals and respond. In this type of signaling, there are two messengers namely, the primary and secondary messenger.

Whereas signal molecules like Delta-like proteins act as the primary messenger, the Notch intracellular domain produced following binding of the primary messenger acts as the secondary messenger inside the cell.

Akt/PKB signaling pathway - This type of pathway is involved in a number of cell processes including apoptosis, angiogenesis, metabolism, and differentiation, etc. As the name suggests, the main protein involved in this pathway is Protein Kinase B. Here, the main receptor is RTK (receptor Tyrosine Kinase).

Normally, this receptor exists as monomers and only forms dimers when the ligand binds (e.g. growth factor). This results in the production of a secondary messenger inside the cell that ultimately triggers cell response. Here, the cell may respond by preparing for cell division of producing substances that drive cell death, etc.

Hedgehog signaling pathway - In different types of animals, the Hedgehog signaling pathway is required for proper cell differentiation and thus for the development of different parts of the body. As the name suggests, the main signaling molecule in this pathway is known as the Hedgehog protein (Hh).

Through a series of events, the signaling molecule ultimately activates given genes in the nucleus which in turn allows the cell to respond in various cellular processes such as tissue repair and growth etc.

Wnt signaling pathway - This type of signaling primarily involves different types of growth stimulatory factors. As such, it plays an important role in embryonic development (particularly the development of the heart). The ligand (Wnt) is produced by exosomes and activates the cell receptor (Frizzed) when it binds.

In turn, this activates (phosphorylates) the molecule LRP which then induces the translocation of the destruction complex. Ultimately, this results in the elevation of beta-catenin levels which in turn activates the expression of cyclin D1 involved in cell proliferation.

Some of the other types of cell signaling pathways include:

  • AMPK signaling pathway
  • mTOR signaling pathway
  • VEGF signaling pathway
  • Insulin signal transduction pathway
  • Eph/ephrin signaling pathway

How do ligands bind to and release from receptors? - psicologia

Every second of your life, hormone messengers are working to keep your body on track. These powerful endocrine system signalers regulate a variety of cell processes. Among other things, they stimulate cells to release chemicals, send electrical or chemical signals, grow, or produce proteins. All of these actions begin with the same step: a hormone binding to a specific hormone receptor either embedded in the cell&rsquos outer surface membrane or floating inside the cell&rsquos cytoplasm or nucleus.

Regardless of location, the union of hormone and receptor spurs action by relaying instructions through a cell&rsquos molecular signaling networks. Binding produces two distinct signaling routines: either slower via gene expression (hours to days) or very rapidly via molecular exchanges, or cascades (seconds to minutes). In both cases, the cell responds to the signals by manipulating proteins or building new ones. The affected workhorse proteins carry out specialized functions, such as controlling cell processes, building cells and tissues, or carting messages elsewhere within the cell or around the body.

Some natural and synthetic compounds called endocrine disrupters (EDs) can sometimes interfere with normal hormone binding to convey inaccurate signals or send mixed messages that may result in altered health outcomes.

Whether a hormone binds to a receptor inside or outside a cell depends on the chemical nature of the hormone and its compatibility with the cell&rsquos fatty outer membrane. The membrane&rsquos fat layers impede water-friendly hormones from passing through but allow fat-derived hormones to readily enter the cell.

Some hormones can easily go into cells to find matching receptors. The fat-based steroid hormones - estrogens, androgen, progestins, etc. - belong to this category. These messengers prefer fat (fat, or lipid, soluble) surroundings and shun water (water insoluble). They can easily pass through the cell membrane but need chaperone proteins to accompany them through the watery bloodstream. Steroid receptors, then, can be found in either the cell&rsquos outer membrane, cytoplasm, or nucleus.

Other hormones stay outside the cell and attach to the receptors wedged in the outer membrane. Insulin, growth hormone, and other protein-based peptide hormones dissolve in water (water soluble) and shun fat (fat insoluble). The cell&rsquos fatty membrane impedes these water-loving messengers from readily entering the cell. Therefore, peptide hormones stay outside the cell and bind only with receptors in the cell&rsquos outer membrane.

Hormone messengers can also mix it up. The amino-acid derived thyroid hormones, which behave more like steroids than like their peptide cousins, can bind to receptors located both on the cell surface and inside the cell.

Hormone receptors are large, flexible protein molecules that interlock with hormones and read and respond to their signals. Compatible structures facilitate binding between the two - like a baseball in a glove - but the fit is not restrictive, perfect, stiff, or permanent. Hormone and receptor both bend and flex, slightly changing shape to accommodate the other - similar to two hands coming together in a handshake.

Hormones, though, only bind to certain, compatible receptor types. Thyroid hormones and each steroid hormone group - the estrogens, androgens, progestins, glucocorticoids (stress hormones), and mineralocorticoids (water and ion-regulating hormones) - have a matching hormone receptor type. For instance, estrogen hormones, like estrone, bind to estrogen receptors (ER) androgen hormones, such as testosterone, bind to androgen receptors and so on.

But, steroid hormone receptors for each hormone group can occur in several versions that differ in form, function, and location. So, steroid and thyroid hormones are not restricted to interact with only one receptor, in one tissue, to produce one kind of action. The hormones can easily bind and activate several versions of their matching receptor type. An example is the estrogen 17-beta-estradiol. It binds to both the ER alpha and ER beta receptors but not to androgen, progestin, or thyroid receptors.

Each receptor version may turn on and off different responses in different cells in different parts of the body. For instance, ER alpha, promotes tissue growth and is found in greater amounts in the uterus, pituitary gland, and epididymis (the male sperm storing structure). ER alpha stimulates certain breast cancer cells to grow in response to estrogen hormones. The other version, ER beta, inhibits growth (possibly suppressing cancer) and prevails in the ovary and prostate. It can act like a dimmer switch for ER alpha, turning down its growth-stimulating effect.


Inside the Cell



CAPTION: One way steroid hormones function is by binding to specific hormone receptors inside a cell. CREDIT: Tulane University


When steroid and thyroid hormones bind with hormone receptors inside the cell, they trigger the gene expression that ultimately leads to protein production. But first, the hormones must get to the cell, enter it, and bind to a receptor to produce an effect. How it happens goes something like this:

  1. Natural hormones, such as the estrogen called 17-beta-estradiol (pink), travel through the bloodstream and enter cells (cyan), where they may find matching hormone receptors, such as estrogen receptors (purple). Not all cells have a hormone&rsquos compatible receptor. The ones that do are called target cells.
  2. Once inside a target cell, the hormone (pink) binds to a receptor (purple) - similar to a hand sliding in a glove or mitten - and forms what is known as a hormone-receptor complex between the ligand and receptor. A ligand is any molecule that binds to a specific site on a protein or other molecule. In this case, the estrogen hormone 17-beta-estradiol is the ligand, and the estrogen receptor is the protein.
  3. Binding turns on, or activates, a hormone receptor. Activation sets in motion cell signaling systems that trigger gene expression and lead to responses typical of a particular hormone. First, the activated receptor attaches to a specific region of the DNA in the nucleus where it interacts with other activating molecules to turn on a specific gene or suite of genes. Then, the DNA&rsquos genetic code is copied to make a complimentary messenger RNA (mRNA) through a process called gene transcription. The mRNA moves from the nucleus to the cytoplasm, where it is transcribed by ribosomes to make the proteins (enzymes, other receptors, etc.) that directly guide cell and body responses. In the case of estrogen hormones, these responses can include uterine growth to prepare for pregnancy or maintaining systems to prevent bone loss.

Steroid and thyroid hormones can also interact with membrane receptors embedded in the membrane surface of the cell. Hormones binding these receptors from the outside of the cell can produce a lightening fast cascade of molecular signals ending in immediate actions. This molecular response is dramatically different from the gene expression response. It takes only seconds to minutes to complete versus hours to days for gene expression. How it happens goes something like this:

  1. Natural hormones travel through the bloodstream and bind to receptors on the outside surface membrane of certain cells. For example, on immature fish oocytes (eggs), the progestin hormone progesterone (yellow) attaches to progestin receptors (blue barrel-loop structure). A similar kind of membrane progesterone receptor found in the mature eggs of fish and humans activates sperm, making the sperm cells fully competent to fertilize the egg.
  2. Binding activates the hormone receptor and sets in motion a rapid fire information exchange among a number of different kinds of signaling molecules. The process is akin to turning a car key to begin the almost instantaneous exchange of electrical signals from the ignition to the battery to the distributor to the spark plugs, which ignite the fuel in the cylinder producing the energy that starts the engine.

In the cell, some of the most vital players are enzymes - the proteins that speed up chemical processes (pink and dark green). Like the electricity released when a car key turns, the enzymes turned on by hormone binding jumpstart and propel a chain of molecular conversions that end with specific cell functions. In the case of the fish oocyte, the enzymes cause the resting cell&rsquos nucleus to dissolve. The cell switches on and grows into a mature egg that can be released by the ovary (ovulated) and fertilized.

At one point, scientists thought only a specific hormone could trigger a specific receptor into action, similar to how one key opens only one lock.

But, they have found the mechanism is not so simple.

A more fluid and less structured molecular process allows for related natural hormones, such as the estrogens 17-beta estradiol, estrone, and estriol to dock with the same receptor, such as ER alpha. Likewise, a single hormone, such as 17-beta estradiol, can bind with multiple related receptors, such as ER alpha and ER beta.

Unexpectedly, other, nonhormone molecules were found to exploit the system, too.

Many, vastly different natural compounds and synthetic chemicals do bind to hormone receptors. o,p&rsquo-DDT, nonylphenols, some PCBs, some chemicals used to make plastics (bisphenol A), and many plant flavonoids, also known as phytoestrogens, are examples.



CAPTION: Foreign substances can interfere with hormones by binding to receptors inside the cell. CREDIT: Tulane University


Generally, these, and other plant and fungal compounds, drugs, pesticides, industrial agents, and metals known to interfere with natural hormones are collectively called endocrine disrupters (EDs). More is understood about how EDs interfere with receptor binding than with the other ways, or mechanisms, that these foreigners employ to disrupt endocrine-related functions. But whether the binding causes any long-term, adverse health conditions in humans is still debated.

How intensely and accurately the imposters imitate or block natural hormones by binding to hormone receptors varies widely. The most studied EDs, known as environmental estrogens, bind best to estrogen receptors. Other classes of EDs can attach to androgen or progestin receptors. Some can even bind to multiple types of hormone receptors. All in all, most EDs bind less tightly, or with lower affinity, than natural hormones.


CAPTION: Foreign substances can mimic with hormones by binding to receptors inside the cell. CREDIT: Tulane University


Like natural hormones, an array of foreign compounds (green), although different in shape and structure, can travel in the bloodstream, contact or enter a cell, and bind with a nuclear receptor. It is as if the imposters pick the lock, open the door, and fool the receptor into letting them dock.

Once bound, EDs can produce a variety of outcomes. The mimics can produce a normal hormone response, cause an abnormal response, or elicit no response by blocking the receptor and preventing natural hormones from binding.

Many substances mimic natural hormones and produce a normal hormone response. Some pharmaceuticals, such as the synthetic estrogen ethinylestradiol in birth control pills, and plant compounds, such as the soy isoflavone genistein, provide the best examples of this.

Chemicals that produce an abnormal response include compounds like the insecticides kepone and o,p&rsquo-DDT and its metabolite o,p&rsquo-DDD or the detergent alkylphenol polyethoxylate (used in household and industrial detergents). Kepone, o,p&rsquo-DDT, and alkylphenols can cause an estrogen-like response at the wrong time or in the wrong amounts in both sexes. These kinds of estrogen mishaps can enhance female traits in males (feminize) or cause permanent birth defects that jeopardize survival and reproduction . In addition, kepone and o,p&rsquo-DDD can block progesterone receptors on the outside membrane layer of sperm cells, preventing them from becoming competent to fertilize eggs.



CAPTION: Foreign substances can block hormones by binding to receptors inside the cell. CREDIT: Tulane University


Hormone blockers include drugs like tamoxifen, a specific antiestrogen used to help treat certain types of breast cancers that need estrogen to grow. o,p&rsquo-DDE, a breakdown product of the insecticide DDT, blocks androgen receptors. This ties up the receptors so hormones such as testosterone cannot bind.

All in all, much still needs to be learned about how membrane and nuclear hormone receptors function to control cell processes. Discovering more about these mechanisms will lead to a greater understanding of how ubiquitous environmental chemicals interfere with hormones and what, if any, harmful health problems may ensue.


Details of cAMP and PIP2 pathways [ edit | editar fonte]

Activation effects of cAMP on Protein Kinase A

The effect of Rs and Gs in cAMP signal pathway

The effect of Ri and Gi in cAMP signal pathway

There are two principal signal transduction pathways involving the G protein-linked receptors: cAMP signal pathway and Phosphatidylinositol signal pathway. Γ]

CAMP signal pathway [ edit | editar fonte]

The cAMP signal transduction contains 5 main characters: stimulative hormone receptor (Rs) or inhibitory hormone receptor (Ri);Stimulative regulative G-protein (Gs) or inhibitory regulative G-protein (Gi);Adenylyl cyclase Protein Kinase A (PKA) and cAMP phosphodiesterase.

Stimulative hormone receptor (Rs) is a receptor that can bind with stimulative signal molecules, while inhibitory hormone (Ri) is a receptor that can bind with inhibitory signal molecules.

Stimulative regulative G-protein is a G protein-linked to stimulative hormone receptor (Rs) and its α subunit upon activation could stimulate the activity of an enzyme or other intracellular metabolism. On the contrary, inhibitory regulative G-protein is linked to an inhibitory hormone receptor and its α subunit upon activation could inhibit the activity of an enzyme or other intracellular metabolism.

The Adenylyl cyclase is a 12-transmembrane glucoprotein that catalyzes ATP to form cAMP with the help of cofactor Mg 2+ or Mn 2+ . The cAMP produced is a second messenger in cellular metabolism and is an allosteric activator to Protein kinase A.

Protein kinase A is an important enzyme in cell metabolism due to its ability to regulate cell metabolism by phosphorylating specific committed enzymes in the metabolic pathway. It can also regulate specific gene expression, cellular secretion, and membrane permeability. The protein enzyme contains two catalytic subunits and two regulatory subunits. When there is no cAMP,the complex is inactive. When cAMP binds to the regulatory subunits, their conformation is altered, causing the dissociation of the regulatory subunits, which activates protein kinase A and allows further biological effects.

cAMP phosphodiesterase is an enzyme that can degrade cAMP to 5'-AMP, which terminates the signal.

Phosphatidylinositol signal pathway [ edit | editar fonte]

In the phosphatidylinositol signal pathway, the extracellular signal molecule binds with the G-protein receptor (Gq) on the cell surface and activates phospholipase C, which is located on the plasma membrane. The lipase hydrolyzes phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) into two second messengers: Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) and Diacylglycerol (DAG). IP3 binds with the receptor in the membrane of the smooth endoplasmic reticulum and mitochondria, help open the Ca 2+ channel. DAG helps activate Protein Kinase C (PKC), which phosphorylates many other proteins, changing their catalytic activities, leading to cellular responses. The effects of Ca 2+ is also remarkable: it cooperates with DAG in activating PKC and can activate CaM kinase pathway, in which calcium modulated protein calmodulin (CaM) binds Ca 2+ , undergoes a change in conformation, and activates CaM kinase II, which has unique ability to increase its binding affinity to CaM by autophosphorylation, making CaM unavailable for the activation of other enzymes. The kinase then phosphorylates target enzymes, regulating their activities. The two signal pathways are connected together by Ca 2+ -CaM, which is also a regulatory subunit of adenylyl cyclase and phosphodiesterase in cAMP signal pathway.


Summary – Internal Receptors vs Cell Surface Receptors

Internal receptors and intracellular receptors are the two main types of receptors that mediate signal transduction in cells. Internal receptors are inside the cytoplasm and bind with the hydrophobic ligands that enter the cell across the cell membrane. In contrast, cell surface receptors are present on the cell membrane, and they bind with the external ligands that are outside the cell membrane. So, this is the summary of the difference between internal receptors and cell surface receptors.

Reference:

1. “Signaling Molecules and Cellular Receptors.” Biology for Majors I, Lumen Learning, Available here.


Adrenergic receptors

o adrenergic receptors (ou adrenoceptors) are a class of G protein-coupled receptors that are targets of the catecholamines. Adrenergic receptors specifically bind their endogenous ligands, the catecholamines adrenaline and noradrenaline (called epinephrine and norepinephrine in the United States), and are activated by these.

Many cells possess these receptors, and the binding of an agonist will generally cause a sympathetic response (ie the fight-or-flight response). For instance, the heart rate will increase and the pupils will dilate, energy will be mobilized, and blood flow diverted from other organs to skeletal muscle. (Note: Sympathetic activity will result in vasodilation of coronary arteries via the β2-adrenergic receptors.)


Internal receptors

Internal receptors, also known as intracellular or cytoplasmic receptors, are found in the cytoplasm of the cell and respond to hydrophobic ligand molecules that are able to travel across the plasma membrane. Once inside the cell, many of these molecules bind to proteins that act as regulators of mRNA synthesis. Recall that mRNA carries genetic information from the DNA in a cell’s nucleus out to the ribosome, where the protein is assembled. When the ligand binds to the internal receptor, a change in shape is triggered that exposes a DNA-binding site on the receptor protein. The ligand-receptor complex moves into the nucleus, then binds to specific regions of the DNA and promotes the production of mRNA from specific genes (Figura 2) Internal receptors can directly influence gene expression (how much of a specific protein is produced from a gene) without having to pass the signal on to other receptors or messengers.

Figura 2 Hydrophobic signaling molecules typically diffuse across the plasma membrane and interact with intracellular receptors in the cytoplasm. Many intracellular receptors are transcription factors that interact with DNA in the nucleus and regulate gene expression.